A termoxenina (/ ʃ /), chamada polos seus descubridores proteína desacoplante e agora coñecida como proteína desacoplante 1 ou UCP1, é unha proteína transportadora mitocondrial que se atopa nas mitocondrias do tecido adiposo marrón (graxa marrón). Utilízase para xerar calor por termoxénese sen tremelicar, e fai unha contribución cuantitativamente importante para contrarrestar a perda de calor nos bebés, que se tende a producir neles debido á súa alta proporción área-volume.
Mecanismo miniatura|esquerda|Mecanismo da activación da termoxenina: No último paso levántase a inhibición da termoxenina pola presenza de ácidos graxos libres. A fervenza iníciase ao unirse a norepinefrina ás células β3-adrenoceptoras. A UCP1 pertence á familia da UCP, formada por proteínas transmembrana que fan diminuír o gradiente de protóns xerado na fosforilación oxidativa. Fan isto incrementando a permeabilidade da membrana mitocondrial interna, o que permite que os protóns que foron bombeados ao espazo intermembranoso regresen á matriz mitocondrial. A xeración de calor mediada pola UCP1 na graxa marrón desacopla a cadea respiratoria, posibilitando unha rápida oxidación dos substratos cunha baixa taxa de produción de ATP. A UCP1 está relacionada con outros transportadores de metabolitos mitocondriais, como o translocador de nucleótidos de adenina, que é unha canle de protóns da membrana mitocondrial interna que permite a translocación de protóns desde o espazo intermembranoso mitocondrial á matriz mitocondrial. A expresión da UCP1 está restrinxida ao tecido adiposo marrón, onde proporciona un mecanismo para a enorme capacidade xeradora de calor do tecido.
A UCP1 é activada nas células da graxa marrón pola presenza de ácidos graxos e inhibida por nucleótidos. Os ácidos graxos son liberados conforme á seguinte fervenza de sinalización: as terminais do sistema nervioso simpático liberan norepinefrina sobre un receptor β3 adrenérxico da membrana plasmática. Isto activa a adenilil ciclase, a cal cataliza a conversión de ATP en AMP cíclico (AMPc). O AMPc activa a proteína quinase A, causando que as súas subunidades C activas se liberen das súas subunidades R reguladoras. A proteína quinase A activada, á súa vez, fosforila a triacilglicerol lipase, o cal causa a súa activación. Esta lipase converte triacilglicerois en ácidos graxos libres, o cal é o que activa a UCP1, superando a inhibición causada polos nucleótidos púricos (GDP e ADP). No momento da terminación da termoxénese, a termoxenina é inactivada e os ácidos graxos residuais son desruídos por oxidación, o que fai que a célula volva a reiniciar o seu estado de conservación de enerxía normal.
miniatura|Modelo de acceso alternante da UCP1 con H+ como substrato.|alt=|esquerda A UCP1 é moi similar á proteína transportadora de ATP/ADP, ou translocador de nucleótidos de adenina (ANT). O modelo de acceso alternante proposto para a UCP1 baséase no mecanismo similar do ANT. O substrato chega á proteína UCP1 medio aberta desde o lado citoplásmico da membrana mitocondrial, a proteína pecha o seu lado citoplásmico de modo que o substrato queda encerrado na proteína, e despois o lado da matriz da proteína abre, permitindo que o substrato sexa liberado na matriz mitocondrial. A apertura e peche da proteína é realizado polo apertamento e afrouxamento de pontes salinas na superficie que dá á membrana da proteína. A aplicación deste modelo similar ao do ANT á UCP1 fundaméntase nos moitos residuos conservados entre as dúas proteínas que están implicados activamente no transporte de substratos a través da membrana. Ambas as proteínas son proteínas integrais de membrana localizadas na membrana mitocondrial interna, e teñen un padrón similar de pontes salinas, e residuos de prolina e de aminoácidos hidrófobos ou aromáticos que poden pecharse ou abrirse cando están no estado citoplásmico ou da matriz.
Estrutura miniatura|Estrutura da proteína desacoplante 1 humana A estrutura atómica da proteína desacoplante 1 humana (UCP1) foi resolta por microscopia crioelectrónica. A estrutura ten o típico pregamento dun membro da familia SLC25. A UCP1 está bloqueada no estado citoplásmico-aberto polo guanosín trifosfato de maneira dependente do pH, impedindo a fuga de protóns.
Evolución
A UCP1 exprésase no tecido adiposo marrón, que se encontra funcionalmente nos euterios. O xene da UCP1 ou termoxenina orixinouse probablemente nun antepasado dos vertebrados modernos, pero inicialmente non permitía a ese devanceiro dos vertebrados utilizar a termoxénese sen tremelicar para quentarse. Non foi ata que se selleccionou adaptativamente a xeración de calor nos mamíferos placentarios descendentes dese antepasado común que evolucionou unha UCP1 coa súa actual función no tecido adiposo marrón para proporcionar calor adicional. Aínda que a UCP1 exerce un papel termoxénico clave nunha ampla variedade de mamíferos placentarios, especialmente os que teñen corpos pequenos e nos que hibernan, o xene da UCP1 perdeu a súa funcionalidade en varias liñaxes de corpo grande (por exemplo, cabalos, elefantes, sirenios, baleas e hiracoideos) e en liñaxes con taxas metabólicas baixas (por exemplo, pangolíns, armadillos, preguiceiros e osos formigueiros). Recentes descubrimentos de ortólogos non xeradores de calor da UCP1 en peixes e marsupiais, que son outros descendentes dos antepasados dos modernos vertebrados, mostran que este xene pasou a todos os vertebrados modernos, pero á parte dos mamíferos placentarios, en ningún grupo máis produciu esta capacidade. Isto suxire tamén que a UCP1 tiña un propósito orixinal diferente e, de feito, análises filoxenéticas e de secuencias indican que a UCP1 probablemente é unha forma mutada dunha proteína transportadora de dicarboxilatos que se adaptou para a termoxénese en mamíferos placentarios.
Historia Investigadores que na década de 1960 que investigaban o tecido adiposo marrón (graxa marrón), atoparon que este tecido ademais de producir máis calor que o típico noutros tecidos, parecía curtacircuitar ou desacoplar o acoplamento da respiración. A proteína desacoplante 1 descubrírona en 1976 David G. Nicholls, Vibeke Bernson e Gillian Heaton, e o descubrimento foi publicado en 1978 e demostrouse que era a proteína responsable para este efecto de desacoplamento. A UCP1 foi posteriormente purificado por primeira vez en 1980 e clonouse por primeira vez en 1988.
A proteína desacoplante 2 (UCP2), un homólogo da UCP1, identificouse en 1997. A UCP2 localízase nunha ampla variedade de tecidos e pénsase que está implicada na regulación de especies reactivas do oxíxeno. Na pasada década, identificáronse tres homólogos adicionais da UCP1, incluíndo a UCP3, UCP4 e UCP5 (tamén chamada BMCP1 ou SLC25A14).
Importancia clínica Os métodos de entrega da UCP1 ás células por terapia de transferencia xénica ou os métodos para a súa regulación á alza foron unhas importantes liñas de investigación para o tratamento da obesidade, debido á súa capacidade de disipar o exceso de almacenamentos metabólicos, como a graxa.
Notas
Véxase tamén Outros artigos 2,4-Dinitrofenol (Unha pequena molécula sintética que traslada protóns con efectos similares)
Bibliografía
Ligazóns externas Seaweed anti-obesity tablet hope (BBC - Menciónase a termoxenina como parte do proceso)
Categoría:Respiración celular Categoría:Mitocondrias Categoría:Proteínas