miniatura|250px|Canle de potasio Kv1.2, estrutura nun ambiente similar a unha membrana. Os límites dos hidrocarburos calculados na bicapa lipídica indícanse en liñas vermella e azul. As canles de potasio son o tipo máis amplamente distribuído de canle iónica que se atopa en virtualmente todos os organismos. Forman poros selectivos ao potasio que abranguen o grosor da membrana plasmática. As canles de potasio atópanse na maioría dos tipos de células e controlan unha ampla variedade de funcións celulares.
Función
A función das canles de potasio é conducir ións potasio ao seu través a favor de gradiente electroquímico, de forma rápida (ata a velocidade de difusión de ións K+ nunha masa de auga) e selectiva (excluíndo, principalmente, o sodio malia a súa diferenza sub-ángstrom en raio iónico). Bioloxicamente, estas cales actúan para establecer ou restablecer o potencial de repouso en moitas células. En células excitables, como as neuronas, o contrafluxo atrasado de ións potasio dá forma ao potencial de acción.
Como contribúen á regulación da duración do potencial de acción cardíaco no músculo cardíaco, o funcionamento incorrecto das canles de potasio pode causar arritmias que poden ser mortais. As canles de potasio poden tamén estar implicadas no mantemento do ton vascular.
Tamén regulan procesos celulares como a secreción de hormonas (por exemplo, a insulina liberada polas células beta do páncreas), así que o seu mal funcionamento pode orixinar doenzas, como a diabetes.
Algunhas toxinas, como a dendrotoxina, deben a súa potencia a que bloquean as canles de potasio.citado indirectamente das referencias números 3,4,5,6 de
Tipos Hai catro grandes clases de canles de potasio:
Canle de potasio activada por calcio, que se abre en resposta á presenza de ións calcio ou outras moléculas de sinalización. Canle de ión potasio rectificadora interna, que pasa corrente (de cargas positivas) máis facilmente na dirección cara ao interior da célula. Canle de potasio de dominio de poro en tándem, que está aberta constitutivamente (permanentemente) ou posúe unha alta activación basal, como as "canles de potasio en repouso" ou as "canles de fuga" que establecen o potencial de membrana negativa das neuronas. Canle de potasio dependente de voltaxe, que é unha canle iónica dependente de voltaxe que se abre ou pecha en resposta a cambios na voltaxe transmembrana.
A seguinte táboa contén unha comparación das grandes clases de canles de potasio con exemplos representativos (para unha lista completa de canles dentro de cada clase ver os artigos respectivos de cada clase).
Para máis exemplos de moduladores farmacolóxicos das canles de potasio ver bloqueante das canles de potasio e abridor das canles de potasio.
+Clases de canles de potasio, función e farmacoloxía Clase SubclasesFunciónBloqueantesActivadoresActivado por calcio 6T & 1PCanle BK Canle SK Canle IK inhibición en resposta ao aumento de calcio intracelularCaribdotoxina, Iberiotoxina Apamina Algúns tipos de dendrotoxina do veleno da mamba, Específico da canle BKCa GAL-021 Etanol (alcohol) 1-EBIO NS309 CyPPA específico da canle BKCa: Ácido flufenámico Ácido meclofenámico Ácido niflúmico Nimesulide Rottlerin (malotoxina) Ácido tolfenámicoRectificadora interna 2T & 1PROMK (Kir1.1) reciclado e secreción de potasio en nefrónsNon selectivo: Ba2+, Cs+</sup> Dependente de voltaxe (Kir2.x) fase de repolarización final e estabilización do potencial de repouso do potencial de acción en miocitos cardíacos Cloroquina Pentamidina ML133 Fluoxetina Nortriptilina Dronedarona Quinidina FlecainidaRegulado por GPCR (Kir3.x) é mediador do efecto inhibidor de moitos GPCRsIfenprodil Cloperastina Tertiapin Tipepidina Ba2+ML-297 (VU0456810)Sensible ao ATP (Kir6.x) pechado cando o nivel de ATP é alto para promover a secreción de insulinaAcetohexamida Carbutamida Clorpropamida Glibenclamida (glyburide) Glibornuride Glicaramide Gliclazida Glimepirida Glipizida Bimakalim Cromakalim Diazoxida Levcromakalim Minoxidil Nicorandil PinacidilDominio de poro en tándem 4T & 2P TWIK (TWIK-1, TWIK-2, KCNK7) TREK (TREK-1, TREK-2, TRAAK) TASK (TASK-1, TASK-3, TASK-5) TALK (TASK-2, TALK-1, TALK-2) THIK (THIK-1, THIK-2) TRESK contribúe ao potencial de repousoBupivacaína Quinidina 12-O-Tetradecanoilforbol-13-acetato Ácido araquidónico Fluoxetina Norfluoxetina Modulado por agonistas e antagonistas do GPCR, Ningún bloqueante selectivo,Halotano Riluzole Anestésicos volátiles, por exemplo o Isoflurane Modulados por agonistas e antagonistas do GPCR,Dependente de voltaxe 6T & 1PhERG (Kv11.1) KvLQT1 (Kv7.1)repolarización do potencial de acción limita a frecuencia dos potenciais de acción (as alteracións causan disritmia)3,4-Diaminopiridina (amifampridina) 4-Aminopiridina (fampridina/dalfampridina) Bretylium Tetraetilamonio Específico de hERG (KCNH2, Kv11.1): Ajmalina Amiodarona AmmTX3 KCNQ (Kv7)-specific: Linopirdina Toxina spooky SsmKCNQ (Kv7)-specific: Flupirtina Retigabina (Kv7)
Estrutura miniatura|250px|Vista superior dunha canle de potasio con ións potasio (púrpura) movéndose a través do poro (no centro). () As canles de potasio teñen unha estrutura tetrámera na cal se asocian catro subunidades proteicas idénticas para formar un complexo simétrico cuaternario (C4) disposto arredor dun poro central condutor de ións (é dicir, un homotetrámero). Alternativamente, catro subunidades proteicas relacionadas pero non idénticas poden asociarse para formar complexos heterotetrámeros con simetría pseudo-C4. Todas as subunidades das canles de potasio teñen unha estrutura de bucle-poro distintiva que tapiza a parte superior do poro e é responsable da permeabilidade selectiva para o potasio.
Hai uns 80 xenes de mamíferos que codifican as subunidades da canle de potasio. Porén, as canles de potasio atopadas en bacterias están entre as canles iónicas máis estudadas en canto á súa estrutura molecular. Usando cristalografía de raios X, conseguise moita información de como pasan os ións de potasio a través destas canles e por que os ións sodio (que son máis pequenos) non pasan. O Premio Nobel de Química de 2003 concedéuselle a Rod MacKinnon polo seu traballo pioneiro nesta área.
Filtro de selectividade
miniatura|esquerda|250px|Estrutura cristalográfica da canle de potasio KcsA bacteriana (). Nesta figura só están representadas dúas das catro subunidades do tetrámero para maior claridade. A proteína móstrase como un diagrama verde. Ademais móstranse os grupos carbonilo do esqueleto da molécula e os átomos da proteína da cadea lateral de treonina (oxíxeno = vermello, carbono = verde). Finalmente os ións potasio (que ocupan os sitios S2 e S4) e os átomos de oxíxeno de moléculas de auga (S1 e S3) represéntanse como esferas púrpura e vermellas, respectivamente.
As canles de ión potasio retiran a cuberta de hidratación (solvatación) do ión cando este entra no filtro de selectividade. O filtro de selectividade está formado por unha secuencia de cinco residuos, TVGYG, denominada secuencia sinatura, que se encontra en cada unha das catro subunidades. Esta secuencia de sinatura está dentro dun bucle entre a hélice do poro e o TM2/6, denominado historicamente bucle P. Esta secuencia sinatura está altamente conservada, coa excepción de que un residuo de valina presente en canles de potasio procariotas adoita estar substituído por un residuo de isoleucina nas canles eucariotas. Esta secuencia adopta unha estrutura de cadea principal única, estruturalmente análoga ao motivo estrutural de niño proteico. Os catro conxuntos de átomos de oxíxeno do carbonilo electronegativos están aliñados cara ao centro do poro filtro e forman un antiprisma cadrado similar ao da cuberta de auga solvatante que rodea a cada sitio de unión do potasio. A distancia entre os oxíxenos do carbonilo e os ións potasio nos sitios de unión do filtro de selectividade é a mesma que entre os oxíxenos da auga da primeira cuberta de hidratación e un ión potasio en solución acuosa, proporcionando unha ruta enerxeticamente favorable para a des-solvatación dos ións. Porén, os ións sodio son demasiado pequenos para encher o espazo entre os átomos do oxíxeno carbonilo. Así, é enerxeticamente favorable para os ións sodio permaneceren unidos a moléculas de auga no espazo extracelular, en vez de pasaren a través do poro iónico selectivo ao potasio. Esta anchura parece que se mantén pola formación de enlaces de hidróxeno e forzas de van der Waals entre unha lámina de residuos de aminoácidos aromáticos que rodean o filtro de selectividade. O filtro de selectividade ábrese cara a solución extracelular, expoñendo catro oxíxenos do carbonilo nun residuo de glicina (Gly79 na canle KcsA). O seguinte residuo cara ao lado extracelular da proteína é o Asp80 (KcsA) cargado negtivamente. Este residuo xunto cos cinco residuos do filtro forman o poro que conecta a cavidade chea de auga do centro da proteína coa solución extracelular.
Mecanismo de selectividade O mecanismo de selectividade da canle de potasio segue estando en continua discusión. Os oxíxenos carbonilo son fortemente electronegativos e atractores de catións. O filtro pode acomodar ións potasio en 4 sitios xeralmente etiquetados como S1 a S4 empezando polo lado extracelular. Ademais, na cavidade pode unirse un ión no sitio chamado SC ou un ou máis ións no lado extracelular a sitios máis ou menos ben definidos chamados S0 ou Sext. Son posibles varias ocupacións diferentes destes sitios. Como as estruturas de raios X son medias obtidas de moitas moléculas, non é posible deducir as ocupacións reais directamente de dita estrutura. En xeral, hai algunha desvantaxe debido á repulsión electrostática para que dous sitios veciños estean ocupados por ións. Fixéronse propostas sobre o mecanismo de selectividade baseándose en simulacións da dinámica molecular, modelos de xoguete de unión de ións, cálculos termodinámicos, consideracións topolóxicas, e diferenzas estruturais entre canles selectivas e non selectivas.
O mecanismo para a translocación de ións en KcsA foi estudado amplamente por cálculos teóricos e simulacións. A predición dun mecanismo de condución de ións no cal os dous estados dobremente ocupados (S1, S3) e (S2, S4) xogan un papel esencial foi sinalado por ambas as técnicas. As simulacións de dinámica molecular suxiren que os dous estados extracelulares, Sext e S0, que reflicten ións que entran e saen do filtro, son tamén actores importantes na condución de ións.
Rexión hidrofóbica Esta rexión neutraliza o ambiente arredor do ión potasio para que non sexa atraído por ningunha carga. Á súa vez, acelera a reacción.
Cavidade central
Preto do centro da canle transmembrana está localizado un poro central de 10 Å de ancho, onde a barreira de enerxía é maior para o ión que atravesa debido á hidrofobicidade da parede da canle. A cavidade chea de auga e o C-terminal polar das hélices do poro reducen a barreira enerxética para o ión. A repulsión producida por múltiples ións potasio precedentes pénsase que axuda ao rendemento dos ións. A presenza da cavidade pode comprenderse intuitivamente como un dos mecanismos da canle para superar a barreira dieléctrica ou a repulsión pola membrana dielectricamente baixa, ao manter o ión K+ nun ambiente acuoso e dielectricamente alto.
Regulación miniatura|250px|Representacións gráficas de canles de potasio abertos e pechados ( e ). Móstranse dúas canles bacterianas simples para comparar a esrutura da canle "aberta" á dereita coa estrutua "pechada" á esquerda. Na parte superior está o filtro (selecciona ións potasio), e abaixo está o dominio que controla a apertura e peche da canle.