miniatura|dereita|Heparina. miniatura|dereita|Estrutura tridimensional da heparina.
A heparina (do grego ηπαρ, hepar, fígado), é un polisacárido sulfatado do grupo dos glicosaminoglicanos, que se utiliza como anticoagulante. Ten a maior densidade de carga negativa de todas as biomoléculas coñecidas. Tamén se usa en diversos aparellos médicos e de laboratorio para formar unha superficie anticoagulante interna, tales como tubos de ensaio e máquinas de hemodiálise.
Aínda que o seu uso médico principal é como anticoagulante, o seu verdadeiro papel fisiolóxico no corpo non está claro, porque a misión da anticoagulación no sangue lévana a cabo fundamentalmente os proteoglicanos con heparán sulfato (e non a heparina) derivados das células do endotelio vascular. A heparina almacénase normalmente nos gránulos secretorios dos mastocitos, e é liberada nos vasos sanguíneos nos sitios onde hai danos tisulares. Suxeriuse que, en vez da anticoagulación, a misión principal da heparina no organismo podería ser a defensa dos tecidos danados contra a invasión de bacterias e materiais estraños. Ademais, a heparina é unha substancia conservada evolutivamente en moitos taxons de animais, incluídos algúns invertebrados que non teñen sistemas de coagulación sanguínea comparables.
Estrutura química A heparina nativa é un polímero cun peso molecular de 3 a 30 kDa, pero o peso molecular medio dos preparados de heparina comerciais é de 12 kDa a 15 kDa. A heparina é un membro da familia dos glicosaminoglicano (entre os que tamén se inclúe outra molécula moi relacionada, o heparán sulfato) e consta dunha unidade repetida dun disacárido variablemente sulfatado. As principais unidades de disacárido que poden aparecer na heparina son as que se mostran máis abaixo. A unidade disacárida máis común está composta por ácido idurónico con sulfatación 2-O e glicosamina N-sulfatada con sulfatación 6-O, IdoA(2S)-GlcNS(6S). As heparinas con esta unidade disacárida supoñen, por exemplo, o 85% das heparinas extraídas do pulmón de vaca e o 75% das da mucosa intestinal porcina. Aínda que non se mostran abaixo, poden aparecer tamén disacáridos raros que conteñen glicosamina con sulfatación 3-O (GlcNS(3S,6S)) ou cun grupo amino libre (GlcNH3+). En condicións fisiolóxicas, os grupos éster e amida sulfato están desprotonados e atraen ións de carga positiva, que forman sales de heparina. É en forma de sales como se administra a heparina como anticoagulante.
Unha unidade de heparina (a "unidade Howell") equivale a 0,002 mg de heparina pura, a cal é a cantidade requirida para manter fluído 1 mL de sangue de gato durante 24 horas a 0 °C.
Abreviaturas
GlcA = β-D-ácido glicurónico IdoA = α-L-ácido idurónico IdoA(2S) = ácido 2-O-sulfo-α-L-idurónico GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α-D-glicopiranosil GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glicopiranosil GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α-D-glicopiranosil-6-O-sulfato
Estrutura tridimensional
A estrutura tridimensional da heparina é bastante complicada debido a que o ácido idurónico pode presentarse en dúas conformacións de baixa enerxía cando está nunha posición interna nun oligosacárido. O equilibrio conformacional está influenciado polo estado de sulfatación das unidades de glicosamina adxacentes. Non obstante, determinouse a estrutura en disolución dun dodecasacárido de heparina composto só por seis unidades repetidas de GlcNS(6S)-IdoA(2S) utilizando unha combinación de espectroscopía de resonancia magnética nuclear e técnicas de modelaxe molecular. Construíronse dous modelos, un no cal todos os IdoA(2S) estaban na conformación 2S0 (indicados por A e B abaixo), e outro no cal están na conformación 1C4 (indicados por C e D abaixo). Porén, non hai probas que suxiran que aparezan cambios entre estas conformacións. Estes modelos corresponden ao código dos bancos de datos de proteínas 1HPN.
400px|Dúas estruturas da heparina.
Na imaxe de arriba: A = 1HPN (todos os residuos de IdoA(2S) están na conformación 2S0) Jmol viewer B = modelo de A de espazo cheo do raio de van der Waals C = 1HPN (todas os residuos de IdoA(2S) na conformación 1C4) Jmol viewer D = modelo de C de espazo cheo do raio de van der Waals
Nestes modelos a heparina adopta unha conformación helicoidal, a rotación da hélice sitúa grupos de sulfatos a intervalos regulares de arredor de 17 ángstroms (1,7 nm) a cada lado do eixe da hélice.
Aplicacións médicas A heparina é un anticoagulante natural producido polos basófilos e as células mastoides ou cebadas. Os efectos anticoagulantes da heparina impiden a formación de novos coágulos e o aumento dos coágulos xa existentes no sangue. A heparina non destrúe directamente os coágulos xa formados (a diferenza do activador do plasminóxeno tisular), senón que facilita que funcionen normalmente os mecanismos naturais de lise dos coágulos (fibrinólise) para que destrúan os coágulos formados. A heparina non degrada a fibrina, pero impide a conversión do fibirinóxeno en fibrina (só os trombolíticos poden destruír un coágulo). A heparina úsase xeralmente como anticoagulante nas seguintes doenzas: síndrome coronaria aguda, por exemplo, o infarto de miocardio fibrilación auricular trombose venosa profunda e embolia pulmonar bypass cardiopulmonar en cirurxía cardíaca. osixenación por membrana extracorporal (ECMO), circuíto para o soporte vital extracorporal en coidados intensivos hemofiltración catéteres internos
Mecanismo de acción A heparina e os seus derivados de baixo peso molecular (como a enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) son efectivos na prevención das tromboses venosa profunda e embolias pulmonares en pacientes de risco, pero non hai evidencia de que algún deles sexa máis efectivo ca o outro na prevención da mortalidade. A heparina únese ao inhibidor encimático antitrombina III causándolle un cambio conformacional, que o activa ao incrementar a flexibilidade do bucle do seu sitio activo. A antitrombina activada actúa sobre a trombina inactivándoa e sobre outras proteases implicadas na coagulación do sangue, principalmente sobre o factor Xa. O grao de inactivación destas proteases causado pola antitrombina pode aumentar ata 1000 veces debido á unión da heparina.
A antitrombina III únese a unha secuencia de sulfatación pentasacárida específica do polímero de heparina, que é a seguinte:
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
O cambio conformacional na antitrombina ao unirse a heparina é o que causa que inhiba o factor Xa. Porén, para inhibir a trombina, esta debe tamén unirse ao polímero de heparina nun sitio proximal do pentasacárido. A densidade de carga negativa tan alta da heparina contribúe á súa forte interacción electrostática coa trombina. A formación dun complexo ternario formado pola antitrombina III, trombina e heparina causa a inactivación da trombina. Por esta razón, a actividade da heparina sobre a trombina é dependente do tamaño, xa que o complexo ternario require polo menos 18 unidades monosacáridas para a súa eficiente formación. Polo contrario, a actividade antifactor Xa require só o sitio de unión pentasacárido.
esquerda|miniatura|500px|Estrutura química do fondaparinux.
Esta diferenza de tamaño levou ao desenvolvemento como anticoagulantes farmacéuticos de heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) e, máis recentemente, ao do fondaparinux. O obxectivo das heparinas de baixo peso molecular e do fondaparinux é ter unha actividade antifactor Xa en vez dunha actividade antitrombina (IIa), que facilite unha regulación máis sutil da coagulación e unha mellora dos resultados terapéuticos. A estrutura química do fondaparinux móstrase na imaxe. Trátase dun pentasacárido sintético, cuxa estrutura química é case idéntica á da secuencia pentasacárida de unión que pode atoparse na heparina polimérica e no heparán sulfato.
Co uso de heparinas de baixo peso molecular e fondaparinux, hai un risco reducido de osteoporose e trombocitopenia inducida por heparina. Tampouco se require a monitorización do tempo de tromboplastina parcial activado e non reflicte o efecto anticoagulante, xa que é insensible ás alteracións do factor Xa.
O danaparoid, unha mestura de heparán sulfato, dermatán sulfato, e condroitín sulfato, pode utilizarse como anticoagulante en pacientes que presentan trombocitopenia inducida por heparina. Como o danaparoid non contén heparina nin fragmentos de heparina, os efectos cruzados entre o danaparoid e os anticorpos inducidos pola heparina son de menos do 10%.Shalansky, Karen. DANAPAROID (Orgaran) for Heparin-Induced Thrombocytopenia. Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, February 1998 Drug & Therapeutics Newsletter. Retrieved on 8 January 2007.
Os efectos da heparina mídense no laboratorio polo tempo de tromboplastina parcial (o tempo que tarda o plasma sanguíneo en coagular).
Administración
A heparina adminístrase por vía parenteral porque non se absorbe no tacto gastrointestinal, debido á súa carga negativa e gran tamaño. A heparina pode administrarse por inxección intravenosa ou subcutánea; non se realizan inxeccións intramusculares a causa do seu potencial de formar hematomas. Debido á súa curta vida media biolóxica de aproximadamente unha hora, a heparina debe administrarse con certa frecuencia ou como unha infusión continua. Porén, o uso de heparina de baixo peso molecular permite administrar unha soa dose diaria, polo que non é precisa a infusión continua do produto. Se cómpre un efecto anticoagulante de longa duración, a heparina xeralmente só se usa ao comezo da terapia, ata que o anticoagulante oral warfarina empece a facer efecto.
Os detalles concretos da administración de heparina varían nas distintas directrices de práctica clínica:
Axuste da dose de heparina non baseada no peso. Axuste da dose de heparina baseada no peso.
Produción
A heparina farmacéutica deriva de tecidos mucosos animais como o intestino de porco ou o pulmón bovino. En 2003 e 2008 fixéronse diversos avances na produción sintética de heparina.
Reaccións adversas Un efecto secundario grave da heparina é a trombocitopecia inducida por heparina. Está causada por unha reacción inmunolóxica na que as plaquetas (trombocitos) son o branco da resposta inmunolóxica, o que causa a destrución das plaquetas e o seu número diminúe(trombocitopenia). Esta condición é normalemnte reversible, e pode xeralmente evitarse co uso de heparinas sintéticas. Existe tamén unha forma benigna de trombocitopenia asociada co uso inicial da heparina, que desaparece sen ter que parar a terapia con heparina.
Hai dous efectos secundarios non hemorráxicos do tratamento con heparina. O primeiro é a elevación dos niveis séricos de aminotransferase, que se produce no 80% dos pacientes que recibiron heparina. Esta anormalidade non está asociada con trastornos hepáticos, e desaparece co cesamento do tratamento. O segundo trastorno é a hipercalemia, que se dá no 5 a 10% dos pacientes tratados con heparina, e é o resultado da supresión da aldosterona inducida por heparina. A hipercalemia pode aparecer poucos días despois do comezo da terapia. Máis raramente, poden presentarse efectos secundarios como alopecia e osteoporose se o uso é crónico.