En bioloxía molecular e en xenética, un factor de transcrición (ás veces chamado factor de unión ao ADN específico de secuencia) é unha proteína que se une a secuencias de ADN específicas, controlando deste modo o fluxo (ou a transcrición) de información xenética que vai do ADN ao ARN mensaxeiro. Os factores de transcrición realizan esta función sós ou xunto con outras proteínas formando un complexo, promovendo (funcionando como un activador), ou bloqueando (como represores) o recrutamento da ARN polimerase (o encima que realiza a transcrición da información xenética do ADN ao ARN) en xenes específicos.
Unha característica definitoria dos factores de transcrición é que conteñen un ou máis dominios de unión ao ADN, que se unen a secuencias específicas do ADN adxacentes aos xenes que regulan. Outras proteínas como os coactivadores, complexos remodeladores da cromatina, histona acetilases, histona desacetilases, quinases, e metilases, tamén desempeñan papeis cruciais na regulación da expresión xénica, pero carecen de dominios de unión ao ADN e, por esa razón, non se clasifican como factores de transcrición.
Conservación en diferentes organismos
Os factores de transcrición son esenciais para a regulación da expresión xénica e, como consecuencia, encóntranse en todos os seres vivos. O número de factores de transcrición que ten un organismo aumenta co tamaño do xenoma, e os xenomas máis grandes tenden a ter máis factores de transcrición por xene.
Hai aproximadamente 2600 proteínas no xenoma humano que conteñen dominios de unión ao ADN, e pénsase que a maioría delas funcionan como factores de transcrición. Por tanto, aproximadamente o 10% dos xenes do xenoma codifican factores de transcrición, o que fai desta familia de proteínas a máis extensa entre as proteínas humanas. Ademais, os xenes están a miúdo flanqueados por varios sitios de unión para diferentes factores de transcrición, e a expresión eficiente de cada un destes xenes require a acción cooperativa de varios factores de transcrición diferentes (por exemplo no caso dos factores nucleares do hepatocito). Por tanto, o uso combinado dun conxunto de aproximadamente 2000 factores de transcrición humanos explica facilmente a regulación particular de cada xene do xenoma humano durante o desenvolvemento do organismo.
Mecanismo Os factores de transcrición únense a rexións amplificadoras (enhancers) ou a promotores do ADN adxacentes aos xenes que regulan. Dependendo dos factores de transcrición, a transcrición dos xenes adxacentes é potenciada ou reducida. Os factores de transcrición utilizan diversos mecanismos para a regulación da expresión xénica. Estes mecanismos son: Estabilizan ou bloquean a unión da ARN polimerase ao ADN. Catalizan a acetilación ou desacetilación das proteínas histonas. O factor de transcrición pode facer isto directamente ou recrutar outras proteínas grazas a esta actividade catalítica. Moitos factores de transcrición utilizan algún destes dous mecanismos opostos para regular a transcrición: A actividade da histona acetiltransferase (HAT) acetila as histonas, o cal debilita a asociación do ADN coas histonas, o que fai que o ADN sexa máis accesible á transcrición, e por tanto, incrementa a transcrición. A actividade da histona desacetilase (HDAC) desacetila as histonas, o cal fortalece a asociación do ADN coas histonas, e isto fai que o ADN sexa menos accesible á transcrición, e dese modo diminúe a transcrición. Recruta proteínas coactivadoras ou correpresoras no complexo do ADN do factor de transcrición.
Función
Os factores de transcrición son un dos grupos de proteínas que len e interpretan o proxecto ou cianotipo ("blueprint") xenético do ADN. Únense ao ADN e axudan a iniciar un programa que aumenta ou diminúe a transcrición xénica. Son vitais para moitos procesos celulares. A continuación indícanse algunhas das importantes funcións e papeis biolóxicos nos que están envolvidos os factores de transcrición:
Regulación da transcrición basal
Nos eucariotas, son necesarios unha importante clase de factores de transcrición chamados factores de transcrición xeral (GTFs) para que teña lugar a transcrición. Moitos destes factores de transcrición xeral non se unen realmente ao ADN senón que son parte dun complexo de preiniciación da transcrición grande que interacciona directamente coa ARN polimerase. Os factores de transcrición xeral máis comúns son: TFIIA, TFIIB, TFIID (ver tamén proteína de unión á TATA), TFIIE, TFIIF, e TFIIH. O complexo de preiniciación únese a rexións promotoras do ADN corrente arriba (en dirección 5') do xene que regulan.
Potenciación diferencial da transcrición Outros factores de transcrición regulan diferencialmente a expresión de varios xenes ao unirse a rexións amplificadoras (enhancers) do ADN adxacentes aos xenes regulados. Estes factores de transcrición son fundamentais para asegurarse de que os xenes se expresan na célula correcta no momento correcto e na cantidade axeitada, dependendo dos requirimentos cambiantes do organismo.
Desenvolvemento
Moitos factores de transcrición nos organismos multicelulares están implicados no desenvolvemento. Respondendo a sinais (estímulos), estes factores de transcrición activan ou desactivan a transcrición dos xenes apropiados, o cal, á súa vez, permite que se produzan cambios na morfoloxía celular ou actividades necesarias para a determinación do destino da célula e a diferenciación celular. A familia de factores de transcrición Hox, por exemplo, é importante para unha adecuada formación do patrón corporal en organismos tan diversos como as moscas da froita e os humanos. Outro exemplo é o factor de transcrición codificado pola rexión determinante do sexo do cromosoma Y (xene SRY), que xoga un papel principal na determinación do sexo nos humanos.
Resposta a sinais intercelulares
As células poden comunicarse unhas con outras liberando moléculas que producen cascadas de sinalización noutra célula receptiva. Se o sinal require o aumento ou diminución da expresión de xenes na célula receptora, con frecuencia os factores de transcrición estarán nas partes finais da cascada de sinalización. A sinalización por medio de estróxenos é un exemplo de cascada de sinalización bastante curta que implica ao factor de transcrición receptor de estróxenos: Os estróxenos segréganos os tecidos como os ovarios e a placenta, cruzan a membrana plasmática da célula receptora, e únense ao receptor de estróxenos no citoplasma celular. O receptor de estróxenos despois vai ao núcleo celular e alí únese aos seus sitios de unión ao ADN, cambiando a regulación transcricional dos xenes asociados.
Resposta ao ambiente
Non só os factores de transcrición actúan na parte final das cascadas de sinalización relacionadas cos estímulos biolóxicos senón que poden tamén actuar na parte final das cascadas implicadas nos estímulos do ambiente externo. Son exemplos o factor de choque térmico (HSF), o cal aumenta a expresión de xenes necesarios para a supervivencia a temperaturas altas, o factor inducible da hipoxia (HIF), que aumenta a expresión dos xenes necesarios para a supervivencia celular en ambientes baixos en osíxeno, e a proteína de unión ao elemento regulador de esterois (SREBP), que axuda a manter os niveis axeitados de lípidos na célula.
Control do ciclo celular
Moitos factores de transcrición, especialmente algúns que son protooncoxenes ou supresores de tumores, axudan a regular o ciclo celular e determinan o tamaño que acadará a célula e cando pode dividirse para orixinar células fillas. Un exemplo é o oncoxene Myc, o cal ten importantes papeis no crecemento celular e a apoptose.
Patoxénese
Os factores de transcrición poden tamén utilizarse para alterar a expresión xénica nunha célula hóspede para promover a patoxénese. Un exemplo ben estudado disto son os efectores do tipo activadores de transcrición (efectores TAl) segregados pola bacteria Xanthomonas. Cando se inxectan en plantas, estas proteínas poden entrar no núcleo da célula da planta, unirse a secuencias promotoras da planta, e activar a transcrición de xenes da planta que axudan á infección bacteriana. Os efectores TAL conteñen unha rexión repetida central na cal hai unha relación simple entre a identidade de dous residuos críticos nas secuencias repetidas e bases da secuencia do ADN no sitio de unión do efector TAL. Esta propiedade probablemente fai máis fácil que estas proteínas evolucionen para competir mellor cos mecanismos de defensa da célula hóspede.
Regulación
É común en bioloxía que os procesos importantes teñan múltiples capas de regulación e control. Isto ocorre tamén cos factores de transcrición. Os factores de transcrición non só controlan o grao de transcrición para regular as cantidades de produtos xénicos (ARN e proteínas) dispoñibles para a célula, senón que tamén os propios factores de transcrición están regulados (con frecuencia por outros factores de transcrición). A continuación faise unha breve sinopse dalgunhas das vías por medio das que se regulan os factores de transcrición:
Síntese
Os factores de transcrición (como todas as proteínas) transcríbense a partir dun xene dun cromosoma a ARN, e despois o ARN tradúcese a proteínas. Calquera destes pasos pode ser regulado de modo que afecte á produción (e deste modo á actividade) do factor de transcrición. Unha implicación interesante disto é que os factores de transcrición poden regularse a si mesmos. Por exemplo, nun bucle de retroalimentación negativa, os factores de transcrición actúan como o seu propio represor: Se a proteína factor de transcrición se une ao ADN do seu propio xene, fará diminuír a súa propia produción. Este é un mecanismo que serve para manter un factor de transcrición en niveis baixos na célula.
Localización nuclear
Nos eucariotas, os factores de transcrición, igual que a maioría das proteínas (unhas poucas transcríbense nas mitocondrias e cloroplastos), transcríbense no núcleo celular, pero son despois traducidas no citoplasma. Moitas proteínas que son activas no núcleo conteñen un sinal de localización nuclear que serve para dirixilas ao núcleo. Para moitos factores de transcrición este é un punto chave na súa regulación. Importantes clases de factores de transcrición, como os receptores nucleares deben unirse primeiro a un ligando mentres están no citoplasma, para despois poder ser desprazados ao núcleo.
Activación
Os factores de transcrición poden ser activados (ou desactivados) por medio do seu dominio sensible ao sinal por diversos mecanismos entre os que están: Unión a un ligando. A unión a un ligando non só pode influír sobre en que parte da célula se debe localizar o factor de transcrición, senón que tamén pode afectar ao estado de actividade do factor, e, por tanto, á súa capacidade de unión ao ADN ou a outros cofactores (caso, por exemplo, dos receptores nucleares). Fosforilación. Moitos factores de transcrición, como as proteínas STAT, deben ser fosforilados para que se poidan unir ao ADN. Interacción con outros factores de transcrición. Por exemplo, a homo- ou heterodimerización ou as proteínas correguladoras.
Accesibilidade ao sitio de unión ao ADN