Complexo maior de histocompatibilidade

O complexo maior de histocompatibilidade (CMH), abreviado xeralmente como MHC (do seu nome en inglés, major histocompatibility complex) e tamén chamado nalgunhas fontes complexo principal de histocompatibilidadeBruce Alberts et al. Biología Molecular de la Célula. Omega. 1986. Páxina 1072. ISBN 84-282-0752-6., é unha molécula proteica da superficie celular codificada por unha gran familia de xenes presente en todos os vertebrados, que é fundamental para o funcionamento do sistema inmunitario. As proteínas MHC median as interaccións entre os distintos leucocitos, que son as células inmunitarias, e entre estes e outras células. O MHC é fundamental para a presentación de antíxenos que activa o sistema inmunitario, e determina a compatibilidade entre doante e receptor no transplante de órganos, e a susceptibilidade de sufrir unha enfermidade autoinmune por inmunización por reacción cruzada.

Por razóns históricas, nos humanos o MHC tamén se chama "antíxeno leucocitario humano" ou HLA (human leukocyte antigen). Nos humanos, os xenes MHC forman o denominado sistema HLA, porque estas proteínas se descubriron como antíxenos nos leucocitos, que podían detectarse con anticorpos.

Na presentación do antíxeno primeiro as proteínas que entran no corpo e as propias da célula son procesadas dentro da célula e divididas, e un fragmento delas (epítopo) será exposto (presentado) na superficie celular unido ás moléculas do MHC, onde pode ser recoñecido polos linfocitos.Kimball's Biology , Histocompatibility Molecules O antíxeno presentado pode ser recoñecido como "propio" ou "non propio".

A familia de xenes MHC divídese en tres subgrupos ou clases: clase I, clase II, e clase III. A diversidade observada na presentación dos antíxenos, que está mediada polos MHC das clases I e II, conséguese de múltiples maneiras: (1) a codificación xenética dos MHC é polixénica, (2) os xenes MHC son moi polimórficos e teñen moitas variantes ou alelos, (3) varios xenes MHC exprésanse a partir dos dous alelos que se herdaron.

O MHC na inmunidade animal

Das tres clases de MHC identificadas, as máis importantes nos humanos son as das clases I e II. O MHC de clase II media a inmunidade a un antíxeno específica de inmunización. O MHC de clase I media a destrución das células hóspede que leven ese antíxeno.

Algúns leucocitos maduros da liñaxe dos linfocitos residentes en tecidos linfoides periféricos, como os ganglios linfáticos, levan receptores que se unen ao MHC. Co MHC interaccionan as células T, que son linfocitos que interveñen na inmunidade específica, e as células asasinas naturais ou NK, que son linfocitos que actúan de forma innata. Cando a expresión dos MHC de clase I é baixa en conxunto, o que suxire un funcionamento anormal, as células NK estimulan a morte celular programada da célula. (As células B, que son os outros linfocitos que median na inmunidade específica, segregan anticorpos, pero non se ligan ao MHC.)

Aínda que o MHC de clase II pode expresarse condicionalmente en todos os tipos celulares, o normal é que só apareza nas células presentadoras de antíxenos "profesionais", como son: macrófagos, células B, e especialmente células dendríticas. Unha célula presentadora de antíxenos capta un antíxeno, realiza o procesamento do antíxeno no que este é dividido en cachos, e devolve un fragmento da molécula do antíxeno (o epitopo) á superficie da célula presentadora unido a unha molécula do MHC de clase II. O MHC de clase II realiza así a presentación do antíxeno que está unido a el. Na presentación ten lugar un dobre contacto: os receptores CD4 que levan na súa superficie as células T axudantes virxes únense ao MHC de clase II, mentres que o epítopo unido á molécula do MHC de clase II se une ao receptor de células T (TCR) da célula T axudante virxe. A célula T axudante pode ser de tipo 1 (Th1), tipo 2 (Th2), tipo 17 (Th17), ou de fenotipo regulador (Treg). Deste modo o MHC de clase II media a inmunización para un determinado antíxeno ou, se intervén un linfocito Treg, media a inmunotolerancia.

Os MHC de clase I aparecen en todas as células nucleadas do corpo (basicamente todas menos os glóbulos vermellos, que perden o núcleo durante a súa maduración, e non os presentan ou só moi escasamentede Villartay, JP; Rouger, P, Muller, JY, Salmon, C (1985 Jul). "HLA antigens on peripheral red blood cells: analysis by flow cytofluorometry using monoclonal antibodies.". Tissue antigens 26 (1): 12-9. PMID 3898468.). O MHC de clase I fai a presentación de epítopos ás células T citotóxicas, tamén chamadas células T asasinas, que expresan a molécula CD8. Cando o seu CD8 se une ao MHC de clase I, se o seu TCR recoñece o epítopo que encaixa con el, a célula T asasina induce a apoptose da célula. Así, o MHC de clase I media na inmunidade celular. (As células B expresan o MHC de clase II para presentar o antíxeno a linfocitos Th0, pero cando o seu receptor de células B se une ao epítopo que encaixa con el (interacción na que non media o MHC), a célula B activada segrega inmunoglobulinas solubles, é dicir, anticorpos, dos que depende a inmunidade humoral.)

Xenes MHC A rexión do brazo curto do cromosoma 6 humano que contén os xenes do MHC posúe a información que codifica o seguinte:

certas glicoproteínas da membrana plasmática implicadas nos mecanismos de presentación e procesamento de antíxenos aos linfocitos T chamadas α e β. Agrúpanse nos xenes de clase II (que codifican as proteínas MHC-II) e os xenes de clase I (que codifican as proteínas MHC-I) citocinas e proteínas do sistema do complemento, importantes na resposta inmunolóxica, mais que non teñen nada que ver cos xenes do MHC; estes xenes agrúpanse na clase III. Ambos os tipos de moléculas participan na resposta inmunitaria, que permite a identificación das moléculas propias e das estrañas (invasoras), para eliminar estas últimas mediante diferentes mecanismos.

Encóntranse familias de xenes MHC en todos os vertebrados, aínda que a súa cantidade varía amplamente, e as galiñas teñen o menor número coñecido de rexións MHC (19 xenes). Nos humanos a rexión MHC está situada no cromosoma 6, entre os marcadores xenéticos MOG e COL11A2 (desde 6p22.1 a 6p21.3 ~29Mb a 33Mb no conxunto hg19), e contén 140 xenes que ocupan 3,6 megapares de bases (3,6 Mb ou 3 600 000 bases). Arredor da metade teñen funcións inmunitarias coñecidas.

Os mesmos marcadores no opóssum Monodelphis domestica, un marsupial, esténdense 3,95 Mb e teñen 114 xenes, 87 deles compartidos cos humanos. A variación xenotípica do MHC marsupial é intermedia entre a dos mamíferos euterios e a das aves, pero é máis próxima en organización á dos non mamíferos, e os xenes do MHC de clase I dos marsupiais sufriron unha amplificación na rexión da clase II, orixinando unha rexión clase I/II única.

A clase III funciona de xeito moi diferente das outras dúas clases, pero o seu locus xenético está entre os das outras dúas clases (nos humanos no cromosoma 6) e xeralmente se trata deles en conxunto.

Clase Codificación Expresión I (1) proteínas de unión ao péptido, que seleccionan secuencias curtas de aminoácidos para a presentación do antíxeno, e (2) moléculas que axudan no procesamento do antíxeno (como o TAP e a tapasina). Unha cadea, chamada α, cuxos ligandos son o receptor CD8 (que levan as células T citotóxicas) e receptores inhibitorios que levan as células NK. II (1) proteínas de unión ao péptido e (2) proteínas que axudan a cargar o antíxeno nas proteínas de unión ao péptido do MHC de clase II (como MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR, e MHC II DP). Dúas cadeas, chamadas α e β, cuxos ligandos son os receptores CD4 que levan as células T axudantes. III Outras proteínas inmunitarias que non interveñen no procesamento e presentación do antíxeno, como os compoñentes do sistema do complemento (por exemplo, C2, C4, factor B), as citocinas de sinalización inmunitaria (como o TNF-α), e proteínas de choque térmico que protexen as células dos estreses. Varias.

Proteínas MHC

As proteínas MHC teñen unha estrutura similar á das inmunoglobulinas. Poden ser:

dereita|200px|miniatura|Proteína MHC de clase I. dereita|150px|miniatura|Proteína MHC de clase II. Clase I

O MHC I é unha glicoproteína chamada cadea α que está unida á pequena proteína β2 microglobulina. A cadea α está composta por tres dominios: α1, α2, α3. O α1 está situado sobre a β2 microglobulina (que non é unha proteína de tipo MHC e está codificada no cromosoma 15 humano). A subunidade α3 é transmembrana, e mantén ancorado o MHC de clase I á membrana plasmática. O péptido que vai ser presentado é sostido polo fondo da fenda ou suco de unión ao péptido, na rexión central do heterodímero α1/α2. A secuencia xeneticamente codificada e expresada de aminoácidos, do fondo do suco de unión ao péptido é a que determina os péptidos específicos que se poden unir alí.

As moléculas MHC clásicas presentan os epítopos aos TCRs dos linfocitos T CD8+. As moléculas non clásicas (MHC de clase IB) mostran limitados polimorfismo, patróns de expresión, e de antíxenos presentados; este grupo subdivídese nun grupo codificado nos loci MHC (como HLA-E, -F, -G) e noutros que non (como ligandos de estrés como ULBPs, Rae1, H60); o antíxeno/ligando para moitas destas moléculas non se coñece, pero poden interaccionar tanto con células T CD8+ coma con células NKT e células NK.

Clase II

O MHC de clase II está formado por dúas cadeas, α e β, cada unha das cales ten dous dominios, chamados α1 e α2 e β1 e β2, respectivamente, e cada cadea ten un dominio transmembrana, o α2 e o β2, que mantén ancorada a molécula do MHC de clase II á membrana plasmática. Ambas as dúas son glicoproteínas. O suco de unión ao péptido está formado por un heterodímero de α1 e β1.

As moléculas do MHC de clase II humanas teñen de 5 a 6 isotipos. As moléculas clásicas fan a presentación de péptidos a linfocitos CD4+. As moléculas non clásicas, accesorias e con funcións intracelulares, non están expostas nas membranas plasmáticas, senón en membranas internas nos lisosomas, normalmente cargan os péptidos antixénicos nas moléculas MHC de clase II clásicas.

Clase III

As moléculas de clase III teñen funcións fisiolóxicas, a diferenza das clases I e II, pero están codificadas entre elas no brazo curto do cromosoma 6 humano. As moléculas de clase III inclúen varias proteínas segregadas con funcións inmunes: compoñentes do sistema do complemento (como C2, C4, e factor B), citocinas (como TNF-α, LTA, LTB), e proteínas de choque térmico (hsp).

Presentación e procesamento do antíxeno

esquerda|350px|miniatura|Ruta do MHC de clase I: As proteínas no citosol son degradadas polo proteasoma, liberando péptidos que entran polo canal do TAP no retículo endoplasmático, alí asócianse con moléculas do MHC-I acabadas de sintetizar. Os complexos MHC-I/péptido entran no aparato de Golgi, son glicosilados, entran en vesículas secretoras, que se fusionan coa membrana plasmática, e son externalizadas na superficie da membrana, onde interaccionarán cos linfocitos T.

Os péptidos son procesados e presentados utilizando dúas rutas clásicas:

Nos fagocitos con MHC de clase II como os macrófagos e células dendríticas inmaturas cáptanse elementos externos por fagocitose e son introducidos en fagosomas (pero as células B utilizan a forma máis xeral de endocitose en endosomas), que se fusionan con lisosomas cuxos encimas que funcionan a pH ácido clivan as proteínas captadas dividíndoas en moitos péptidos. Por medio de dinámica fisicoquímica na interacción molecular con determinadas variantes do MHC de clase II que ten o hóspede (codificados no xenoma do hóspede) un determinado péptido mostrará inmunodominancia e será cargado na molécula do MHC de clase II. Estes péptidos son levados e expostos no exterior na superficie celular.