miniatura|dereita|300px|Modelo dun módulo de tipo 1 da titina (baseado en ). A titina tamén contén módulos de tipo 2. Estes módulos repítense centos de veces para formar a proteína completa. A titina, tamén chamada conectina, é unha proteína do tecido muscular, que nos humanos está codificada polo xene TTN do cromosoma 2. A titina é unha proteína de tamaño xigante que funciona como un resorte molecular que é responsable da elasticidade pasiva do músculo. Está composta por 244 dominios proteicos pregados conectados por secuencias de péptidos sen estrutura. Estes dominios despréganse cando se estira a proteína e vólvense a pregar cando cesa a tensión.

A titina é importante na contracción do músculo estriado. Conecta a liña Z coa liña M nos sarcómeros. A proteína contribúe a crear a forza de transmisión na liña Z e a tensión de repouso na rexión da banda I. Limita o grao de movemento do sarcómero en tensión, contribuíndo deste modo á forza pasiva (rixidez) do músculo. As variacións na secuencia da titina entre diferentes tipos de músculos (cardíaco ou esquelético) correlacionáronse coas diferenzas nas propiedades mecánicas destes músculos.OMIM - 188840 - TITIN, TTN

Dada a súa enorme lonxitude, que comprende unha secuencia de entre ~27 000 e ~33 000 aminoácidos (dependendo do splicing alternativo das isoformas), a titina considérase a proteína máis grande coñecida. Ademais, o xene da titina contén o maior número de exóns (363) ata agora descuberto nun único xene.

Isoformas Nos tecidos musculares estriados prodúcense varias isoformas da titina como resultado de splicing alternativo. Todas elas agás unha están no rango de lonxitude de ~27 000 a ~33 000 residuos de aminoácidos. A excepción é a pequena isoforma cardíaca novex-3, que ten só 5.604 residuos de aminoácidos. Na seguinte táboa indícanse as isoformas de titina coñecidas:

Isoforma alias/descrición lonxitude MW Q8WZ42-1 a secuencia completa "canónica" 34.350 3.816.030 Q8WZ42-2 34.258 3.805.708 Q8WZ42-3 N2-B cardíaca pequena 26.926 2.992.939 Q8WZ42-4 sóleo 33.445 3.716.027 Q8WZ42-5 32.900 3.653.085 Q8WZ42-6 novex-3 cardíaca pequena,fosforilada en Thr-5304 e Ser-5306.   5.604 631.567 Q8WZ42-7 novex-2 cardíaca 27.118 3.734.648 Q8WZ42-8 novex-1 cardíaca 27.051 3.829.846 Q8WZ42-9 27.118 3.013.957 Q8WZ42-10 27.051 3.006.755 Q8WZ42-11 33.423 3.713.600

Estrutura

A titina é a proteína máis grande coñecida; a súa variante humana consta de 34.350 aminoácidos, cunha masa molecular na isoforma madura "canónica" de aproximadamente 3.816.188 Da. A súa homóloga no rato é aínda meirande en peso, xa que consta de 35.213 aminoácidos cunha masa molecular de 3.906.487 Da. Ten un punto isoeléctrico teórico de 6,01. A fórmula química empírica da proteína é C169 723H270 464N45 688O52 243S912. Ten un índice de inestabilidade teórico de 42,41, o que clasifica a proteína como inestable. A vida media da proteína in vivo, é dicir, o tempo que tarda en degradarse a metade da cantidade da proteína na célula despois da súa síntese, estímase que é de aproximadamente 30 horas (nos reticulocitos de mamíferos).

A titina está formada principalmente por unha disposición lineal de dous tipos de módulos (tamén chamados dominios proteicos; con 244 copias en total), que son: tipo I (dominio de fibronectina tipo III; con 132 copias) e tipo II (dominio de inmunoglobulina; con 112 copias). Esta disposición lineal está organizada en dúas rexións:

Banda I N-terminal: actúa como a parte elástica da molécula e está composta principalmente de módulos de tipo II. Máis especificamente, a banda I contén dúas rexións de dominios de inmunoglobulina tipo II en tándem a cada lado da rexión PEVK que é rica en prolina, glutamato, valina e lisina. A titina encóntrase entre o filamento groso de miosina do sarcómero e o disco Z. Banda A C-terminal: crese que actúa como unha proteína-regra de medición e posúe actividade quinase. A banda A está composta por módulos de tipo I e II alternantes con segmentos super-repetidos. Estes alíñanse coas repeticións axiais de 43 nm dos filamentos grosos de miosina con dominios de inmunoglobulina correlacionados coas coroas de miosina.

Función miniatura|370px|Modelo de filamentos escorregantes da contracción muscular. (A titina está indicada arriba á dereita.) A titina é unha proteína grande e abundante do músculo estriado. A rexión do disco Z N-terminal e da liña M C-terminal da titina únese ás liñas Z e M do sarcómero, respectivamente, para que así unha soa molécula de titina abranga a metade da lonxitude do sarcómero. A titina tamén contén sitios de unión para proteínas asociadas ao músculo polo que serve de patrón de adhesión para a ensamblaxe da maquinaria contráctil das células musculares. Tamén foi identificada como unha proteína estrutural para os cromosomas. Existe unha considerable variabilidade nas rexións da banda I, liña M e disco Z da titina. A variabilidade na rexión da banda I contribúe a establecer as diferenzas de elasticidade das distintas isoformas da titina e, por tanto, as diferenzas en elasticidade de diferentes tipos musculares. Das moitas variantes da titina que se identificaron, cinco describíronse coa información transcrita completa.

A titina interacciona con moitas proteínas do sarcómero, como: Rexión da liña Z: teletonina e alfa-actinina Rexión da banda I: calpaína-3 e obscurina Rexión da liña M: proteína C de unión á miosina, calmodulina 1, CAPN3, e MURF1

Importancia clínica As mutacións neste xene están asociadas coa cardiomiopatía hipertrófica familiar 9 e a distrofia muscular tibial. Outras investigacións tamén suxiren que non pode excluírse con seguridade que calquera forma de distrofia ou miopatía asociada a causas xenéticas non estea causada por unha mutación no xene TTN. Os pacientes coa enfermidade autoinmune escleroderma producen autoanticorpos para a titina.

Significado lingüístico O nome titina deriva das antigas deidades gregas de tamaño xigante chamadas titáns, facendo referencia ao enorme tamaño da proteína.

Aínda que titina é o nome máis usado para todos os efectos prácticos, ten tamén un nome químico asignado pola IUPAC para evitar toda ambigüidade, que é o nome máis longo usado en química e en calquera idioma (aínda que estes nomes non se consideran verdadeiras palabras). Dito nome químico completo empeza por metionil... e acaba en ...isoleucina, con miles de nomes de residuos de aminoácidos polo medio. Tardaríase unhas tres horas en pronuncialo.

Interaccións A titina interacciona con: ANK1, ANKRD1, ANKRD23 CAPN3, FHL2, OBSCN, TCAP, e TRIM63.

Notas

Véxase tamén Outros artigos nebulina sarcómero

Bibliografía

Ligazóns externas GeneReviews/NIH/NCBI/UW Cardiopatía hipertrófica familiar GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Udd Distal Myopathy, Tibial Muscular Dystrophy, Udd Myopathy GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Salih Myopathy or Early-Onset Myopathy with Fatal Cardiomyopathy Full chemical name of Titin

Categoría:Proteínas