Usherov sindrom, također poznat po imenom Halgrenov sindrom, Usher-Hallgrenov sindrom, sindrom retinitis pigmentosa-dysacusis ili sindrom distrogije retinae dysacusis, je rijedak genetički poremećaj uzrokovan mutacijom u bilo kojem od najmanje 11 gena koja rezultira kombinacijom gluhoće i sljepila. To je najčešći uzrok gluhoće i sljepoće i trenutno je neizlječiv.
Usherov sindrom se klasificira u tri podtipa (I, II, i III) prema odgovornim genima i nastanku gluhoće. Sva tri podtipa uzrokovana su mutacijama gena uključenih u funkciju unutarnjeg uha i mrežnice. Ove mutacije nasljeđuju se u autosomno recesivnom obrascu.
Pojava Usherova sindroma varira diljem svijeta i među različitim tipovima sindroma, s visokim stopama od 1 na u Njemačkoj do niskih od 1 na u Norveškoj. Tip I najčešći je u aškenaskim židovskim i akadskim populacijama, a tip III rijetko se nalazi izvan aškenaskim židovskih i finskih populacija. Usherov sindrom nazvan je po škotskom oftalmologu Charlesu Usheru, koji je 1914. godine ispitao patologiju u prijenos sindroma.
Tipovi
Usherov sindrom III Osobe s Usherovim sindromom I rađaju se potpuno gluhe i počinju gubiti vid u prvom desetljeću života. Također pokazuju poteškoće s ravnotežom i kao djeca sporo uče hodati zbog problema u vestibularskom sistemu.
Usherov sindrom tipa I mogu uzrokovati mutacije u jednom od nekoliko različitih gena: CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C i USH1G. Ovi geni djeluju u razvoju i održavanju struktura unutarnjeg uha poput stanica dlačica (stereocilije), koje prenose zvučne i pokretne signale u mozak. Promjene u tim genima mogu uzrokovati nemogućnost održavanja ravnoteže (vestibularna disfunkcija) i gubitak sluha. Geni također imaju ulogu u razvoju i stabilnosti mrežnjače, utječući na strukturu i funkciju i štapićastih fotoreceptorskih i potpornih stanica koje se nazivaju mrežnjačni pigmentirani epitel. Mutacije koje utiču na normalnu funkciju ovih gena mogu rezultirati bolešćuj retinitis pigmentosa i rezultirajućim gubitkom vida.
Procijenjena prevalencija Usherovog sindroma tipa I diljem svijeta je 3 di 6 na 100.000 ljudi. Tip I je češći kod ljudi aškenaskog židovskog podrijetla (srednja i istočna Europa) i u francusko-akadskom stanovništvu (Louisiana). Među Akađanima, istraživanja haplotipskih podataka u skladu su s time da je jedna mutacija odgovorna za sve slučajeve za sve slučajeve Usherovog sindroma tipa I.
Usherov sindrom I Osobe s Usherovim sindromom II nisu rođeni gluhi, a sluh im se s vremenom ne pogoršava; štoviše, čini se da nemaju primjetnih problema s ravnotežom. Također počinju gubiti vid kasnije (u drugom deceniji života) i mogu sačuvati dio vida čak i u srednjoj dobi.
Usherov sindrom tipa II mogu uzrokovati mutacije u bilo kojem od tri različita gena: USH2A, GPR98 i DFNB31. Protein kodiran genom USH2A, usherin, nalazi se u potpornom tkivu unutarnjeg uha i mrežnice. Usherin je ključan za pravilan razvoj i održavanje tih struktura, što bi moglo pomoći u objašnjavanju njegove uloga u gubitku sluha i vida. Lokacija i funkcija druga dva proteina još nisu poznate.
Usherov sindrom tipa II se javlja barem jednako često kao i tip I, ali budući da tip II može biti nedovoljno dijagnosticiran ili teže otkriven, može biti i do tri puta češći od tipa I.
Usherov sindrom II Osobe s Usherovim sindromom III ne rađaju se gluhe, ali doživljavaju progresivni gubitak sluha, a otprilike polovica ima poteškoća s ravnotežom.
Mutacije u samo jedom genu, CLRN1, povezanu su s Usherovim sindromom tipa III. CLRN1 kodira klarin-1, protein važan za razvoj i održavanje unutarnjeg uha i mrežnice. Međutim, funkcija proteina u tim strukturama i kako njegova mutacija uzrokuje gubitak sluha i vida još uvijek nije dobro shvaćena.
Učestalost Usherovog sindroma tipa III značajna je samo u finskoj populaciji, kao i u populaciji Birminghama u Velikoj Britaniji i kod pojedinaca aškenaskog židovskog podrijetla. Rijetko je zabilježen u nekoliko drugih etničkih skupina.
Simptomi Usherov sindrom obilježava gubitak sluha i postupno oštećenje vida. Gubitak sluha je uzrokovan defektom unutarnjeg uha, dok je gubitak vida posljedica retinitis pigemntose (RP), degeneracije stanica mrežnice. Obično su prvo zahvaćene štapićaste stanice mrežnice, što dovodi do rane noćne sljepoće (niktalopije) i postupnog gubitka perifernog vida. U drugim slučajevima dolazi od rane degeneracije čepića u makuli, što dovodi do gubitka centralne oštrine vida. U nekim slučajevima, fovealni vid je pošteđen, što dovodi do „krafnastog vida“; centralni i periferni vid su netaknuti, ali postoji anulus (prsten) oko središnjeg područja u kojemu je vid oštećen.
Uzrok Usherov sindrom nasljeđuje se u autosomno recesivnim obrascem. Nekoliko gena je povezano s Usherovim sindromom korištenjem analize povezanosti obitelji pacijenata (Tablica 1) i sekvenciranje DNK identificiranih lokusa. Mutacija u bilo kojem od ovih gena će vjerojatno rezultirati Usherovim sindromom.
Klinički podtipovi Usher I i II povezani su s mutacijama u jednom od šest (USH1B – G) odnosno tri (USH2A, C-D) gena, dok je do sada samo jedan gen, USH3A, povezan s Usherom III. Druga dva gena, USH1A i USH2B, su u početku bila povezana s Usherovim sindromom, ali USH2B nije potvrđen, a USH1A je netočno određen i ne postoji. Istraživanje u ovom području je u tijeku.
Korištenjem tehnika analize interakcija, moglo bi se pokazati da identificirani genski proizvodi međusobno komuniciranju u jednom ili više većih proteinskih kompleksa. Ako jedna od komponenti nedostaje, ovaj proteinski kompleks ne može ispuniti svoju funkciju u živoj stanici i vjerojatno dolazi do iste degeneracije. Pretpostavlja se da je funkcija ovog proteinskog kompleksa učestvuje u transdukciji signala ili u adhezijama senzornih stanica.
Studija pokazuje da su tri proteina povezana s genima Usherovog sindroma (PCDH15, CDH23, GPR98) također uključena u razvoj slušne kore, kod miševa i makakija. Njihov nedostatak ekspresije uzrokuje smanjenje broja parvalbuminskih interneurona. Pacijenti koji imaju mutacije u ovim genima mogu posljedično imati defekte slušnog korteksa.
Patofiziologija Progresivno sljepilo Usherovog sindroma je posljedica bolesti retinitis pigmentose. Fotoreceptorske stanice obično počinju degenerirati od vanjske periferije prema središtu mrežnice, uključujući makulu. Degeneracija se obično prvo primjećuje kao noćna sljepoća (niktalopija); periferni vid se postupno gubi, ograničavajući vidno polje (tunelski vid), što općenito napreduje do potpune sljepoće. Kvalifikator „pigmentosa“ održava činjenicu da nakupine pigmenta mogu biti vidljive oftalmoskopom u uznapredovanim fazama degeneracije.
Oštećenje sluha povezano s Usherovim sindromom uzrokovano je oštećenim trepljastim stanicama u pužnici unutarnjeg uha koje sprječavaju električne impulse da dođu do mozga. To je oblik disakuzije.
Dijagnoza Budući da je Usherov sindrom trenutno neizlječiv, korisno je dijagnosticirati djecu mnogo prije nego što razviju karakterističnu noćnu sljepoću. neke preliminarne studije sugeriraju da čak 10% urođeno gluhe djece može imati Usherov sindrom. Međutim, pogrešna dijagnoza može imati loše posljedice.
Najjednostavniji pristup dijagnosticiranju Usherovog sindroma je testiranje karakterističnih kromosomskih mutacija. Alternativni pristup je elektroretinografija, iako je često za djecu nepoželjna jer njena nelagoda također može učiniti rezultate nepouzdanima. Roditeljsko srodstvo značajan je čimbenik u dijagnozi. Usherov sindrom I može biti indiciran ako je dijete od rođenja potpuno gluho i posebno sporo hoda.
Trinaest drugih sindroma može pokazivati znakove slične Usherovom sindromu, uključujući Alportov sindrom, Alströmov sindrom, Bardet-Biedlov sindrom, Cockayneov sindrom, spondiloepifizna displazija kongenita, Flynn-Airdov sindrom, Friedreichovu ataksiju, Hurlerov sindrom (MPS-1), Kearns-Sayreov sindrom (CPEO), Norriejev sindrom, osteopetrozu (Albers-Schonbergova bolest), Refsumovu bolest (bolest skladištenja fitanske kiseline) i Zellwegerov sindrom (cerebrohepatorenalni sindrom).
Klasifikacija Iako je Usherov sindrom klinički klasificiran na nekoliko načina, prevladavajući pristup je ga klasificirati u tri klinička podtipa nazvana Usher I, II i III prema opadajućem redoslijedu težine gluhoće. Iako se prije vjerovalo da postoji Usherov sindrom tip IV, istraživači sa Sveučilišta u Iowi su nedavno potvrdili da ne postoji USH tip IV. Kao što je opisano u nastavku, ovi klinički podtipovi mogu se dalje podijeliti prema određenom mutiranom genu; osobe s Usherom I i II mogu imati mutirano bilo koje od šest, odnosno tri gena, dok je s Usherom III povezan samo jedan gen. Funkcija ovih gena je još uvijek slabo shvaćena.
Usherov sindrom je varijabilno stanje; stupanj težine nije usko povezan s time je li riječ o Usherovom I, II ili III. Na primjer, netko s tipom III može ostati nepromijenjen u djetinjstvu, ali kasnije razviti duboki gubitak sluha i vrlo značajan gubitak vida do rane do srednje odrasle dobi. Slično tome, netko s tipom I, koji je stoga potpuno gluh od rođenja, može zadržati dobar centralni vid do šestog desetljeća života ili čak i duže. Osobe s tipom II, koje imaju koristan sluh sa slušnim aparatom, mogu iskusiti širok raspon težine RP-a. Neki mogu održati dobar vid za čitanje do 60-ih godina, dok drugi ne mogu vidjeti za čitanje dok su još u 40-ima.
Budući da se Usherov sindrom nasljeđuje autosomno recesivnim obrascem, i muškarci i žene imaju jednaku vjerojatnost da će ha naslijediti. Krvno srodstvo roditelja je faktor rizika.
Liječenje Budući da Usherov sindrom nastaje gubitkom gena, genska terapija koja vraća odgovarajući protein („zamjena gena“) može ga ublažiti, pod uvjetom da dodani protein postane funkcionalan. Nedavne studije mišjih modela pokazale su da se jedan oblik bolesti – onaj povezan s mutacijom u miozinu VIIa – može ublažiti zamjernom mutiranog gena lentivirusom. Međutim, neki od mutiranih gena povezanih s Usherovim sindromom kodiraju vrlo velike proteine – najznačajnije proteine USH2A i GPR98, koji imaju otprilike 6000 aminokiselinskih ostataka. Znanstvenici su uspješno liječili miševe s Usherovim sindromom tipa 1C, koji ima relativno mali zahvaćeni gen.
Epidemiologija Usherov sindrom je odgovoran za većinu slučajeva gluhoće i sljepoće. Javlja se kod otprilike 1 od 23.000 ljudi u SAD, 1 od 28.000 u Norveškoj, i 1 u 12.500 u Njemačkoj. Osobe s Usherovim sindromom predstavljaju otprilike jednu šestinu ljudi s retinitis pigmentosa.
Povijest Usherov sindrom je nazvan po škotskom oftalmologu Charlesu Usheru, koji je 1914. godine ispitao patologiju i prijenos ove bolesti na temelju 69 slučajeva. Međutim, prvi put ga je 1858. godine opisao Albrecht von Gräfe,pionir moderne oftalmologije. Izvijestio je o slučaju gluhog pacijenta s retinitis pigmentosa, koji je imao dva brata s istim simptomima. Tri godina kasnije, jedan od njegovih studenata, Richard Liebreich, pregleda je stanovništvo Berlina tražeći obrasce bolesti gluhoće s retinitis pigmentosa. Liebreich je primijetio da je Usherov sindrom recesivan jer su se slučajevi kombinacija sljepoće i gluhoće javljali posebno kod braće i sestara iz krvno povezanih brakova ili u obiteljima s pacijentima u različitim generacijama. Njegova zapažanja pružila su prve dokaze za povezani prijenos sljepoće i gluhoće jer se u obiteljskim stablima nisu mogli pronaći izolirani slučajevi bilo kojeg od njih.
Nedavno su razvijeni životinjski modeli ove ljudske bolesti (poput nokaut-miševa i zebrica) kako bi se proučili učinci ovih genskih mutacija i testirali potencijalni lijekovi za Usherov sindrom.
Društvo i kultura
Značajni slučajevi
Rebecca Alexander, psihoterapeutkinja, autorica i dobitnica nagrade Helen Keller za postignuća. Ćiril Axelrod, katolički svećenik. Catherine Fischer napisala je svoju autobiografiju o odrastanju s Usherovim sindromom u Louisiani, pod naslovom Orhideja Bayoua. Katie Kelly, paraolimpijka dobitnica zlatne medalje