Az endotelin-2 (röviden ET–2) fehérje, melyet emberben az EDN2 gén kódol. Janagiszava fedezték fel 1988-ban. A három endotelinizoformából (ET–1, ET–2, ET–3) álló család tagja, melyek vasoconstrictiós hatásúak. Az izoformákat különböző kromoszómák génjei kódolják, és elsősorban a vese, a méhlepény, a központi idegrendszer és a belek érendotéliuma termeli. Állati és emberi vérben 0,3–3 pg/ml koncentrációban van jelen. Az ET–2 2 különböző G-protein-kapcsolt receptoron (GPCR) hat, az endotelin A-receptoron (EDNRA) és az endotelin B-receptoron (EDNRB). Funkció Mivel igen hasonló az ET–1-hez – csak 2 aminosavban különbözik (Trp6 és Leu7 a Leu6 és Met7 helyett) –, sokáig feltételezték, hogy a két endotelin hatásmechanizmusa és szintézise hasonló. Mivel az ET–1 a szervezetben nagy mennyiségben van jelen, míg az ET–2 szinte kimutathatatlan, az ET–1-et könnyebb volt kutatni, ezért az ET–2 viszonylag kevéssé kutatott. Ugyanígy korlátozott egérkísérletek ismertek a VIC vazoaktív bélpeptiddel és az ET–2 homológjával.

Azonban további kutatások az ET–2 eltérő szerepeit és jellemzőit mutatták ki. A többi endotelinnel szemben az ET–2-knockout egerek (ahol az EDN2 gén mindenhol hiányzik) lassabban nőnek, hipoglikémiásak, hipotermiásak és ketonémiásak, korai mortalitást okozva. E különbségek az ET–1 és –2 közt az eltérő génexpresszió és a különböző peptidek endotelinátalakító enzimek általi szintézisének következményei.

Az ET–2 erős vazokonstriktor, és a petefészek fiziológiájában és a keringési, immunológiai betegségekben és ráktípusokban is szerepet játszik. Klinikai jelentőség Tüszőrepedés Az ovuláció a menstruációs ciklus 14. napja körül következik be, és a petesejt felszabadulását jelenti egy preovulációs tüsző repedésével. E folyamatot az ösztrogén által szabályozott visszacsatolás változásai okozzák a gonadotrop tengelyben, mely jelentősen megnöveli a luteinizáló hormon mennyiségét, ami a tüszőrepedést okozza. Az ovulációhoz összetett molekuláris ciklus tartozik, melynek része számos fontos fehérje, például az ET–2 expressziója.

A tüszőben az ET–2-expresszió egy szteroidtermelő stromális sejtcsoportra, a granulosasejtekre korlátozódik, ahol termelése átmeneti csúcsát a periovulációs – közvetlenül az ovuláció előtti – szakaszban éri el. Egérben e csúcs mintegy 2 órával az ovuláció előtt jelentkezik, ez feltehetően a tüszőrepedés egyik oka. Az ET–2-ről és ovulációban játszott szerepéről szóló jelenlegi ismeretek nagy része rágcsálómodell-kísérletekből származik. Azonban vannak fajközi különbségek: az egér- és marhapetefészek közt jelentős eltéréseket mutattak ki.

Az ET–2-indukált tüszőrepedés mechanizmusai vitatottak: a legtöbb elmélet szerint mechanikai szűkülés okozza. Az ET–2 feltehetően a tüszőre hat a thecasejteken (egy másik szteroidtermelő stromális sejttípus) állandó jelleggel expresszált EDNRA-hoz való kötéssel és annak stimulációjával. Ezért a petefészek simaizomsejtjei összenyomódnak. E simaizom körülveszi a petefészket, de az oocita kibocsátásának helyén nincs jelen, alacsony felületi feszültségű térrészt létrehozva, mely gyengíti a tüszőfalat, és elősegíti a petesejt-kibocsátást.

Az ET–2 az EDNRB-hez is köt, aktiválva azt, e receptort a granulosasejtek és a theca interna is expresszálják kis mértékben. Vitatott az ET–2-jelzés szerepe e receptornál: egyes tanulmányok szerint az EDNRA-stimulációéival ellentétes hatásokkal szabályozza a tüszőrepedést. Más tanulmányok szerint az EDNRB a tüszőrepedést segítheti nitrogén-monoxid-jelzés indukálásával. Ennek eredménye vasodilatatio, mely növeli a tüsző folyadéknyomását a periovulációs fázisban. Keringési rendszer Az ET–2 az ET–1-hez hasonlóan az értónust szabályozza, ezzel a vérnyomáskontrollban is szerepet játszhat. Egy ismert EDN2-génpolimorfizmus összefügg az esszenciális hipertenzióval, és más tanulmányok összefüggést mutattak ki bizonyos ritka ET–2-polimorfizmusok és az alacsonyabb diasztolés vérnyomás közt. Az ET–2-gén koszegregál a vérnyomással a rágcsálótanulmányokban, ez feltehetően a kapcsolat oka lehet.

Azonban a humán ET–2-t expresszáló transzgenikus patkányok a humán endotelinpromoter irányítása alatt normotenzívek (vérnyomásuk a normális tartományban van), noha e tanulmányok szerint az ET–2-túlexpresszió glomeruloszklerózist okozna. Ez alapján az ET–2 vérnyomásban játszott szerepe további vizsgálatot igényel.

Erős pozitív inotropként az endothelin-2 a humán szívizomra is hat, ezért az endotelin-2-antagonisták javítják az edzéstoleranciát, és gátolják a klinikai romlást pulmonáris hypertensio esetén. Az ET–2 pozitív kronotrop és proaritmikus hatást mutat. Egy tanulmány szerint az EDN2 egy polimorfizmusa nagyobb pitvarfibrilláció-valószínűséggel függ össze hipertrófiás kardiomiopátia esetén. Ez alapján az ET–2 az értónust, a szövetmorfológiát és -átmodellezést modulálja. Emlőráksejt-invázió Az emlőrákban megnövekedett ET–2-expresszióról szóló 2002-es beszámolók óta növekvő érdeklődés övezi az ET–2 szerepét a rákpatogenezisben. A 21 aminosavas peptidekből álló „endotelintengely” (ET–1, ET–2, ET–3), 2 GPCR és 2 aktiváló peptidáz expressziója nagyobb az invazív emlőrákban. E megnövekedett expresszió nem invazív szövetben nincs meg. Ezt támasztják alá a biopsziák megfigyelései: az endotelinexpresszió összefügg a tumor invazív részeivel, és gyakoribb a limfovaszkuláris inváziójú tumorokban.

In vitro az endotelintermelő tumorsejtvonalak stimulációjakor a fenotípus invazívvá válik. Egy mesterséges membránon keresztül történő invázió stimulálható, különösen makrofágok jelenlétében való kultúra esetén. Az endotelinek, a rossz prognózis és az invázió közti kapcsolat alapján az endotelintengely fontos terápiás célpont lehet az invazív emlőrák kezelésében.

Az emlőrák-mikrokörnyezet különösen hipoxiás, ami lehetővé teszi számos tumorserkentő gén, például az endotelinek expresszióját. E hipoxiás környezet in vitro is előállítható, és növeli az emlőrák ET–2-expresszióját. Ez a tumort autokrin módon védi a hipoxiaasszociált apoptózistól, lehetővé téve annak növekedését. További, emlőrákos egerekkel hipoxiában végzett kutatások kimutatták, hogy az ET–2 hozzáadása növeli a tumorsejtek túlélését, ami alapján az ET–2-szint növelése magyarázhatja a jó oxigénellátású tumorokhoz képest nagyobb invazív potenciált és a rosszabb prognózist.

Jegyzetek

Fordítás

További információk

Kategória:Onkológia