Szirtuin 2

A NAD-dependens deacetiláz szirtuin 2, röviden szirtuin 2 a SIRT2 gén által kódolt enzim. A SIRT2 - (nikotinamid-adenin-dinukleotid-) dependens deacetiláz. Az e fehérjéről szóló tanulmányok gyakran eltérő eredményeket adtak, kiemelve a SIRT2 hatásainak környezetfüggőségét. Egy természetes polifenol, a rezveratrol ellentétes hatásokat gyakorol a normális és a rákos neuronokra. Más szirtuinokhoz hasonlóan a SIRT2 sok szövetben és szervben jelen van – köztük az agyban, az izmokban, a májban, a herékben, a hasnyálmirigyben, a vesékben és a zsírokban. A SIRT2-expresszió jóval magasabb a központi idegrendszerben, mint más tanulmányozott szövetekben, különösen az agykéregben, a striatumban, a hippokampuszban és a gerincvelőben. Funkció A humán szirtuinok sejtbeli szabályzó fehérjék lehetnek mono-ADP-riboziltranszferázaktivitással. A SIRT2 citoszolikus funkciói például a mikrotubulus-acetiláció, a mielináció irányítása a központi és perifériás idegrendszerben és a glükoneogenezis. Egyre több bizonyíték van a SIRT2 további funkcióira a sejtmagban is: a G2/M átmenet során a magi SIRT2 felel a H4K16 deacetilációjáért, könnyítve a H4K20-metilációt és a kéőbbi kromatintömörítést. DNS-károsdás esetén a SIRT2 deacetilezi a H3K56-ot is in vivo. A SIRT2 ezenkívül a p300 transzkripciós koaktivátor acetiltranszferáz-aktivitását negatívan szabályozza katalitikus doménje egy önmódosító körének deacetilezésével. Szerkezet Gén A humán SIRT2 génnek 18 exonja van, és a 19. kromoszóma q karjának 13-as sávján van. A SIRT2 4 különböző humán splicingvariánsa található a GenBank szekvencia-adatbázisban. Fehérje A SIRT2 szirtuint – az élesztő Sir2 fehérjéjének homológját – kódolja. E családnak 4 osztálya, tagjainak szirtuinmagdoménje van. Az e gén által kódolt fehérje az I. osztály tagja. Több transzkriptumvariáns keletkezhet alternatív splicinggal. Csak az 1-es és 2-es transzkriptumvariánsoknak ismertek fiziológiailag releváns fehérjetermékei. Egy leucingazdag magiexport-jel (NES) ismert a két izoforma N-terminális részén. Mivel a NES deléciója nukleocitoplazmás eloszlást okoz, a citoszolikus lokalizációt mediálhatja a NES. Szelektív ligandumok Számos szelektív SIRT2-inhibitor ismert, melyek antivirálisak, és a rákkezelésben is használhatók lehetnek, bár egynél se mutatták ki, hogy erősen SIRT2-szelektív minden más szirtuinaltípushoz képest.. Nem ismert erősen szelektív SIRT2-aktivátor, a nem szelektív aktivátorokat, példáu a nikotinamid-ribozidot elsősorban kutatási célra használják. Aktivátorok 1-Aminoantracén és propofol – egyes szubsztrátokon SIRT2-aktivátorok, másokon inhibitorok Nikotinamid-ribozid – nem szelektív SIRT2-aktivátor Metformin – SIRT2-aktivátor, de számos más hatásmechanizmusa is ismert SRT1720 – elsősorban SIRT1-aktivátor, de gyenge SIRT2-aktivátor is Hexapeptid-12 (VGVAPG) – közvetve növeli a SIRT2-expressziót Inhibitorok (S)-2-Pentil-6-klór,8-bróm-kromán-4-on: IC50 = 1,5 μM, erősen szelektív a SIRT1-hez és Szirtuin 3-hoz képest 3′-Fenetiloxi-2-anilinobenzamid (33i): IC50 = 0,57 μM AGK2 (; 2-ciano-3-[5-(2,5-diklórfenil)-2-furanil]-N-5-kinolinil-2-propénamid) – erős, sejtmembránon áthaladó szelektív SIRT2-inhibitor csekély hatással a SIRT1-re és SIRT3-ra FLS-359 Isobavakalkon RK-9123016 RW-93 SirReal2 Tiomirisztoil Állattanulmányok Anyagcserehatások A SIRT2 gátolja a gyulladást egerekben p65-deacetilezéssel és NF-κB-gátlással. A SIRT2 a G6PD deacetilezéséért és aktiválásáért felel, stimulálva a pentóz-foszfát utat a citoszolikus NADPH szolgáltatására az oxidatív károsodás ellen és az egéreritrociták védelmében. Neurodegeneráció A Parkinson-kór és a Huntington-kór egyes sejt- és gerinctelenmodelljei a SIRT2-gátlásnak neuroprotektív hatást tulajdonítottak más szirtuinokkal ellentétben. Ezenkívül egy 2015-ben megjelent tanulmány szerint a SIRT2-gátlás az MPTP-indukált neuronvesztés ellen is véd in vivo. Klinikai jelentőség Anyagcsere Számos SIRT2-deacetilációscélpont fontos szerepet játszik az anyagcsere-homeosztázisban. A SIRT2 gátolja az adipogenezist a FOXO1 deacetilálásával, így védhet az inzulinrezisztencia ellen. A SIRT2 a sejteket az inzulin hatására érzékenyíti az Akttal és a későbbi célpontokkal való kölcsönhatás és aktiválásuk révén. A SIRT2 mediálja továbbá a mitokondriumkeletkezést a PGC-1α deacetilezésével, növeli az antioxidánsenzim-expressziót a FOXO3a deacetilezésével, így csökkentve a ROS-szintet. Ezenkívül a SIRT2 reaktiválhatja az inaktív G6PD-t a K403 deacetilezésével. Sejtciklusszabályzás Bár elsősorban citoszolikus, a SIRT2 átmenetileg a sejtmagba kerül a sejtciklus G2/M átmeneti szakaszában,ahol a H4 hiszton 16. lizinjét (H4K16ac) részesíti jelentős előnyben, szabályozva a kromoszómakondenzációt mitózis során. A sejtciklus során a SIRT2 számos mitotikus szerkezettel – például a centroszómával, mitózisorsóval és középtesttel – kapcsolatot létesít, feltehetően a megfelelő osztódás végett. Végül a SIRT2-t túlexpresszáló sejtek jelentősen hosszabb sejtciklust mutatnak. Tumorigenezis Számos tanulmány kimutatta a SIRT2 szerepét a tumorigenezisben. A SIRT2 környezetfüggően gátolhatja vagy elősegítheti a tumornövekedést. Feltehetően mitózis során tumorszupresszor, mert gátolja a kromoszómainstabilitást. A SIRT2-specifikus inhibitorok jelentős rákellenes aktivitást mutatnak. Kölcsönhatások A SIRT2 az alábbi fehérjékkel kölcsönhat: α-tubulin, TUG, β-katenin, PGAM2, TIAM1, ApoE4, p53, PEPCK, FOXO1, p300, 14-3-3 fehérje, G6PD, and CBP. Jegyzetek

Fordítás

További információk

Kategória:Fehérjék