Gli anticoagulanti orali diretti o DOAC (dall'inglese direct-acting oral anticoagulants), detti anche NOAC (dall'inglese Non-vitamin K oral anticoagulants) e precedentemente denominati nuovi anticoagulanti orali o NAO, sono una classe di farmaci anticoagulanti diversi da quelli tradizionali (eparina e warfarin) perché agiscono direttamente sui fattori della coagulazione: trombina (o fattore II) oppure fattore Xa.
Distinguiamo, dunque: inibitori diretti della trombina inibitori diretti del fattore Xa
Come detto, gli anticoagulanti tradizionali bloccano la coagulazione in maniera indiretta, infatti l'eparina blocca il fattore Xa attraverso il legame con l'antitrombina III, mentre il warfarin e gli altri cumarinici la bloccano antagonizzando l'azione della vitamina K.
Questa classe di farmaci anticoagulanti agisce direttamente sul fattore X della cascata della coagulazione, senza l'utilizzo dell'antitrombina come mediatore. Questi farmaci sono clinicamente concorrenti dei più datati antagonisti della vitamina K (warfarin e acenocumarolo, detti anche AVK), che sono attivi, però, su diversi livelli della cascata della coagulazione, agendo sulla sintesi di vari fattori della coagulazione (II, VII,IX, X) nel fegato.
Gli anticoagulanti orali diretti sono una classe di farmaci indicati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV).
Storia Il primo inibitore naturale del fattore X fu trovato da Spellman et al. nel 1971; nel 1987 Tuszynski et al. scoprono un inibitore (antistasina) nella sanguisuga messicana (Haementeria officinalis). Successivamente, fu trovata un'altra molecola inibitrice in un estratto di zecca (Ornithodoros moubata).
Farmacodinamica
Inibitori diretti del Fattore Xa
Inibitori diretti del fattore Xa antagonizzano il sito attivo nella forma libera e nelle forme legate di protrombinasi del fattore Xa. Sono inibitori diretti del fattore X attivato le seguenti molecole: Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Savaysa, Lixiana) Betrixaban (sviluppo interrotto) Darexaban (sviluppo interrotto) Otamixaban iniettivo (sviluppo interrotto) Il meccanismo d'azione di questi farmaci può essere ricostruito dal nome, per esempio: Rivaro (Identificatore)-xa (Fattore Xa)-ban (inibitore)
Essi sono efficaci come le eparine e gli antagonisti della vitamina K. Questi nuovi inibitori diretti non richiedono il monitoraggio di laboratorio di routine della coagulazione del sangue. Essi inibiscono la estrinseca e le vie intrinseche della coagulazione del sangue.
Rivaroxaban e apixaban sono inibitori diretti e molto selettivi del fattore Xa. Essi bloccano la trasformazione della protrombina II in trombina II attivata. (vedi immagine) L'inibizione del fattore Xa causata dalla molecola blocca contemporaneamente la via intrinseca e la via estrinseca della cascata della coagulazione. In tal modo viene inibita sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Queste molecole non necessitano dell'antitrombina III per svolgere l'attività antitrombotica.
Rivaroxaban non ha effetti inibitori sulla trombina (fattore II attivato) e non agisce in alcun modo sulla aggregazione delle piastrine. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione delle piastrine, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina. In conseguenza dell'inibizione del FXa la molecola determina un prolungamento di diversi test di coagulazione, ed in particolare del tempo di protrombina (PT), l'International Normalized Ratio (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).
Inibitori diretti della trombina
Gli inibitori diretti della trombina (DTI) inattivano la trombina legata al coagulo ed anche la trombina solubile in modo reversibile, bloccando la trasformazione del fibrinogeno I in fibrina I attivata in modo indipendente dall'antitrombina. (Vedi immagine)
CI sono tre tipi di DTI, dipendenti dalla loro interazione con la molecola trombina, gli univalenti, i bivalenti e gli allosterici.
Univalenti Gli univalenti DTI si legano solo al sito attivo.
I DTI univalenti, derivati dallHirudo medicinalis sono: Argatroban dabigatran (Pradaxa) ximelagatran (sospeso) Il dabigatran esercita l'attività anticoagulante come potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo che si ritrova nel plasma. Esso agisce inibendo sia la trombina libera circolante che quella legata al coagulo di fibrina ed è anche in grado di ridurre l'aggregazione piastrinica stimolata dalla trombina. Per questo motivo è più efficace degli inibitori indiretti della trombina, come ad esempio l'eparina non frazionata, che non può inibire la trombina legata alla fibrina. L'effetto anticoagulante che si ottiene è meno variabile di quello prodotto dal warfarin e dagli altri antagonisti della vitamina K, pertanto non necessita di monitoraggio periodico del tempo di protrombina né di aggiustamenti posologici. È stato recentemente testato e approvato dall'EMA, un antidoto specifico per tale farmaco, l'Idarucizumab a solo uso ospedaliero.
Bivalenti I DTI bivalenti (irudina e analoghi) si legano sia al sito attivo e che al sito exosite 1. Essi sono: Irudina Bivalirudina (inibizione transitoria - è un frammento della trombina) Lepirudina Desirudina
Allosterici La terza classe di inibitori che sta guadagnando importanza sono i DTI allosterici. La trombina dimostra un elevato livello di regolazione allosterica. La cooperatività nella trombina è regolata dagli exosito 1 e 2 (sito di legame secondario, lontano dal sito attivo su un enzima o altra proteina) e dal sito di legame al sodio. Una letteratura recente ha dimostrato secondo diversi ricercatori che gli inibitori allosterici possono fornire degli anticoagulanti più clinicamente flessibili.
Alcuni degli inibitori allosterici scoperti includono aptameri del DNA, benzofuran dimeri, trimeri benzofuran, nonché lignine polimerici. un nuovo solfatato lignina β-O4 (SbO4L) è stato scoperto che ha mostrato un doppio meccanismo di azione anti-trombosi. Questo SbO4L mostra l'inibizione allosterica di trombina per fibrinogeno, fornendo nel contempo una inibizione competitiva dell'interazione trombina con glicoproteina piastrinica Ibα (GPIbα), impedendo così la formazione di trombina mediata dall'aggregazione piastrinica. Tuttavia, nonostante il crescente interesse ed i progressi negli studi della cooperatività, gli inibitori non allosterici della trombina non hanno ancora raggiunto la fase di sperimentazione clinica.
Farmacocinetica Confronti con il warfarin Proprietà Warfarin NAO Inizio effetto Lento Rapido Posologia Variabile Fissa Effetto dei cibi Sì No Interazioni Molte Poche Monitoraggio Sì No Conclusione effetto Lungo Breve Differenze farmacocinetiche Caratteristiche Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Target biochimico Sintesi dei fattori:II, VII, IX, X IIa (trombina) Fattore Xa Fattore Xa Fattore Xa Fattore Xa Dose in mg Variabile 75-150 20 (15) 5 (2,5) 30-60 Frequenza 1 al dì 2 al dì 1 al dì 2 al dì 1 al dì Cmax (ore) 72–96 22–4,5 1-3 1-2 - Emivita (ore) 40 12-14 5-9 8-15 10-14 19-24 Emivita (ore)(casi particolari) > 24se clearance della creatinina < 30 9–13(anziani) Tmax 0,5-2 h 2,5-4 h 3-4 h Inizio azione 0,5-2 h 3-4 h 3-4 h Escrezione 80% renale2/3 epatica e 1/3 renale 25% renale e 75% fecale ~15% renale Biodisponibilità 6% influenzata dal pHprofarmaco (bassa biodisponibilità) 66-100% dose dipendente 60% Legame proteico 35% 95% 87% Interazioni CYP 2C9/3A4/1A2 glicoproteina PP-gP CYP3A4/2J2P-gP CYP3A4P-gP P-gP Sovradosaggio Sconosciuto(può essere dializzato) Sconosciuto(non può essere dializzato,utile complesso concentrato di piastine) Sconosciuto Sconosciuto Dialisi No Si No No Note VediConfronti con il warfarin Dose 75 mg: *in >75 anni*insufficienza renaleControindicazioni: *grave insufficienza renale*rischio sanguinamento gastricoConservare nellaconfezione originaleSospendere:2-5 gg prima di chirurgia elettiva Somministrare con ciboMonitorare: funzione renaleAumenta sanguinamentogastrico rispetto WarfarinSospendere:1-2 gg prima di chirurgia elettivaEvitareketoconazolo e rifampicinaPossibile antidoto: 4-factor prothrombin complexconcentrate (4F-PCC)Crowther M, Mathur V, Kitt MM, et al. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation in healthy subjects by andexanet alfa (PRT064445), an antidote for Fxa inhibitors. Presented at the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, New Orleans, LA, December 7–10, 2013. Dose 2,5 mg:* anziani >80 anni*peso <60 kg*creatinina >1.5 mg/dLEvitare:ketoconazolo, claritromicina,clopidogrel o rifampinaSospendere:1-2gg prima di chirurgia elettivaPossibile antidoto:(4F-PCC) Evitareinduttori e inibitori del CYP 3A4 Non è substrato per CYP
Altri NAO Betrixaban (PRT-054021) è un inibitore diretto del fattore Xa orale. Esso ha una biodisponibilità del 47% e un tempo di dimezzamento di 19 ore, e viene escreto praticamente invariato nella bile, rendendolo particolarmente adatto per l'uso in pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili informazioni riguardanti studi di fase III di questo farmaco nella fibrillazione atriale.
Otamixaban lo sviluppo è stato interrotto per gli scarsi risultati clinici; per somministrazione IV, emivita di 25 min. con inizio d'azione immediato, eliminato per via biliare.
Razionale terapeutico Secondo Carlo Porta alcune considerazioni cliniche incoraggiano all'uso di una terapia antitrombotica: La FA comporta una condizione pro-trombotica. Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che il paziente sia affetto da forma parossistica o persistente di FA. Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni del 25%. L'ictus in relazione alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1 anno. Gli ictus in pazienti con fibrillazione atriale sono più disabilitanti e determinano più elevati tassi di mortalità.
I NAO secondo: Granger C.B. e Armaganijan L.V. della Duke Clinical Research Institute garantirebbero una riduzione del rischio di stroke del: 36% del Dabigatran vs warfarin (studio RE-LY), 12% del Rivaroxaban vs warfarin (studio ROCKET-AF), 21% dell'Apixaban vs warfarin (studio ARISTOTELE).
I NAO secondo le Linee Guida ESC (European Society of Cardiology) sono indicati nei pazienti: con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) di durata ≥48h, oppure quando la durata della fibrillazione atriale è sconosciuta, il trattamento anticoagulante orale (es. antagonisti della Vit. K (AVK) con INR 2–3 oppure Dabigatran) è raccomandato per ≥3 settimane prima e per ≥4 settimane dopo la cardioversione, indipendentemente dal metodo utilizzato (elettrico o farmacologico orale/ev) In pazienti con fattori di rischio per ictus o fibrillazione atriale ricorrente (FANV), il trattamento anticoagulante orale, con AVK (INR 2–3) oppure con i nuovi anticoagulanti orali, dovrebbe essere continuato in cronico indipendentemente dal mantenimento apparente del ritmo sinusale a seguito della cardioversione.
Indicazioni Indicazioni Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Prevenzione stroke in FA 20 mg/die in 1 somm. 150 mg/die in 2 somm. 5 mg x 2 volte al dì Trattamento della trombosi venosa profonda (DVT)ed embolia polmonare (PE),e prevenzione DVT e PE 20 mg/die in 1 somm. 150 mg x 2 volte al dì. 5 mg x 2 volte al dì Prevenzione della Trombosi Venosa in chirurgia ortopedica 20 mg/die in 1 somm. 110 mg/die in 2 somm. 2,5 mg /die in 2 somm. L'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) ha approvato questi tre nuovi anticoagulanti orali (NAO), di cui due anti fattore Xa: apixaban (Eliquis nel gennaio 2014) e rivaroxaban (Xarelto nell'agosto 2013 ) e il dabigatran (Pradaxa nel giugno 2013) inibitore diretto della trombina; nelle seguenti indicazioni: