La scoperta di un vaccino contro l'HIV è l'obiettivo di un ingente sforzo di ricerca scientifica volto a individuare un possibile vaccino in grado sia di proteggere gli individui che non hanno contratto HIV sia di avere un effetto terapeutico per le persone che hanno già contratto l'infezione. Allo stato attuale non esiste un vaccino HIV efficace, ma molti progetti di ricerca stanno effettuando studi clinici per realizzarne uno. Lavorando con anticorpi monoclonali (MAb), si è dimostrato che il corpo umano può difendersi autonomamente dall'HIV.
Inoltre, è accertata l'esistenza dei "long-term non-progressors", ossia di particolari individui dove l'infezione da HIV rimane asintomatica per decenni. Questi soggetti probabilmente hanno sviluppato una risposta immunitaria efficace contro il virus che difficilmente si realizza nella gran parte dei soggetti HIV-positivi. I potenziali anticorpi candidabili al vaccino sono stati già annunciati ed impiegati nelle prime fasi dei trials clinici con risultati alterni.
Quadro generale L'urgenza della ricerca di un vaccino contro l'HIV deriva dalle oltre 25 milioni di morti correlate all'AIDS dal 1981. Infatti, nel 2002, l'AIDS è diventata la prima causa di mortalità dovuto ad un agente infettivo in Africa.UNAIDS (2004) Report on the global AIDS epidemic, July 2004
Esistono trattamenti medici alternativi al vaccino. La HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy) è stata di grande beneficio per molti individui affetti da HIV dalla sua introduzione nel 1996, quando la HAART a base di inibitori della proteasi è diventata inizialmente disponibile. La HAART consente la stabilizzazione dei sintomi e consente di avere una viremia negativa (al di sotto della soglia di sensibilità del rilevamento della viremia) nel paziente, ma non consente di curare il paziente dal virus HIV, né i sintomi dell'AIDS. Tuttavia, la HAART non consente di prevenire la diffusione del virus HIV da parte di persone con infezioni non diagnosticate. Inoltre, l'introduzione di misure profilattiche (ad es. preservativo) per fermare la diffusione dell'AIDS si è dimostrata difficile nei paesi più duramente colpiti. Pertanto, un vaccino contro l'HIV è generalmente considerato come il più probabile e forse l'unico modo con cui la pandemia di AIDS può essere fermata. Tuttavia, dopo oltre 30 anni di ricerca, un vaccino per HIV-1 rimane un obiettivo difficile.
In base alle conoscenze attuali, l'HIV è suddiviso in due ceppi: HIV-1 e HIV-2. L'HIV-1 è il virus che è stato inizialmente scoperto e definito sia LAV che HTLV-III: è più virulento, più infettivo ed è la causa della maggior parte delle infezioni da HIV a livello mondiale.
Nel 1984, dopo la conferma dell'agente eziologico dell'AIDS da parte degli scienziati del National Institutes of Health degli Stati Uniti e l'Istituto Pasteur, l'United States Health System e il Segretario dei Servizi Umani Margaret Heckler hanno dichiarato che un vaccino sarebbe stato disponibile entro due anni.Shilts, Randy (1987).
Tuttavia, gli approcci classici di vaccinazione, che hanno avuto successo nel controllo di varie malattie virali educando l'immunità acquisita nel riconoscere le proteine dell'involucro virale, hanno fallito nel caso di HIV-1. Alcuni hanno dichiarato che un vaccino contro l'HIV non può essere possibile senza significativi progressi teorici.
Ci sono un certo numero di fattori per la produzione di un vaccino HIV che differiscono dallo sviluppo di altri vaccini classici:A. S. Fauci, 1996, An HIV vaccine: breaking the paradigms, Proc. I vaccini classici mimano l'immunità naturale contro la re-infezione. Tale fenomeno è osservabile generalmente in individui con viremia bassissima, ma esistono rarissimi casi di soggetti totalmente guariti dall'infezione da HIV, come indicano i casi "Mississippi baby" (la prima persona nata sieropositiva ad essere guarita dalla sua condizione) e il caso di Timothy Ray Brown. La maggior parte dei vaccini proteggono contro la malattia, non contro l'infezione; l'infezione da HIV può rimanere latente per lunghi periodi prima di causare l'AIDS. I vaccini più efficaci sono organismi interi uccisi o vivi attenuati; HIV-1 ucciso non permette la produzione di anticorpi e l'uso di un vaccino con un retrovirus vivo solleva grossi problemi di sicurezza.
Struttura HIV Gli epitopi dell'involucro virale sono più variabili di quelli di molti altri virus. Inoltre gli epitopi di importanza funzionale come la proteina gp120 sono mascherati dalla glicosilazione, trimerizzazione e dai cambiamenti conformazionali dei recettori rendendo difficile bloccare l'infezione con anticorpi neutralizzanti.
L'inefficacia dei vaccini sviluppati in precedenza deriva principalmente da due fattori correlati: In primo luogo, l'HIV è altamente mutevole. A causa della capacità del virus di rispondere rapidamente alle pressioni selettive derivanti dal sistema immunitario, la popolazione di virus in un individuo infetto evolve tipicamente in modo che possa eludere i due principali bracci del sistema immunitario adattativo: l'immunità umorale (mediata da anticorpi) e cellulare (mediata da cellule T). In secondo luogo, gli HIV isolati sono essi stessi molto variabili. HIV può essere classificato in più cladi e sottotipi, con un alto grado di divergenza genetica. Pertanto, le risposte immunitarie sollevate da qualsiasi vaccino devono essere abbastanza ampie per tenere conto di questa variabilità. Ogni vaccino che non ha questa ampiezza è improbabile che sia efficace. Le difficoltà di stimolare una risposta anticorpale affidabile ha portato dei tentativi di sviluppare un vaccino che stimola una risposta dei linfociti T citotossici.
Un altro tentativo è stato quello di creare un singolo peptide che contiene i componenti meno variabili di tutti i noti ceppi di HIV.
Modelli animali Il modello animale tipico per la ricerca sul vaccino è la scimmia, spesso il macaco. Le scimmie possono essere infettate con SIV o SHIV chimerico per scopi di ricerca. Tuttavia, il percorso ben collaudato di induzione di anticorpi neutralizzanti, tramite la vaccinazione, è in stallo a causa della grande difficoltà nello stimolare la produzione di anticorpi che neutralizzano HIV eterologhi isolati. Alcuni vaccini basati sull'involucro del virus hanno protetto gli scimpanzé o macachi dal virus omologo, ma negli studi clinici gli individui che sono stati immunizzati con costrutti simili si sono infettati dopo l'esposizione in seguito al virus HIV-1.
Ci sono alcune differenze tra SIV e HIV che possono dar adito a perplessità nell'uso di un modello animale come la scimmia.
Come pubblicato il 27 novembre 2009 nel Journal of Biology, c'è un nuovo modello animale fortemente simile a quella del virus HIV negli esseri umani. L'attivazione immunitaria generalizzata come risultato diretto dell'attivazione delle cellule T CD4+, come mostrato nei topi, apre nuove modalità di test per l'andamento dell'infezione da HIV.
La ricerca sui SIV del NIAID, finanziato dall'UE, dava dei risultati speranzosi: le scimmie infettate con un citomegalovirus (CMV) contenente materiale genico del SIV mostravano un certo grado di immunità. Tuttavia, la replicazione del virus e la diffusione avviene pochi giorni dopo l'infezione, mentre l'attivazione delle cellule T indotta dal vaccino e il reclutamento a siti di replicazione virale hanno bisogno di settimane.
Le difficoltà nello sviluppo di un vaccino contro l'HIV Attualmente esistono diversi vaccini candidati in corso di sperimentazione clinica, giunti a diverse fasi.
Fase I La maggior parte degli approcci iniziali si sono concentrati sulle proteine dell'involucro del HIV. Almeno tredici diversi candidati gp120 e gp160 sono stati valutati, negli Stati Uniti, prevalentemente attraverso l'AIDS Vaccine Evaluation Group. La maggior parte della ricerca si è concentrata sulla gp120 piuttosto che su gp41 / gp160. Quest'ultime sono generalmente più difficili da produrre e non offrono alcun vantaggio rispetto alle gp120. Quest'ultime si sono dimostrate sicure e immunogeniche in diverse popolazioni, hanno indotto anticorpi neutralizzanti in quasi il 100% dei destinatari, ma raramente induce linfociti T citotossici CD8+ (CTL). I preparati di involucro derivati da mammiferi sono dei migliori induttori di anticorpi neutralizzanti rispetto ai candidati prodotti in lieviti e batteri. Anche se la vaccinazione ha bisogno di iniezioni ripetute di "booster", è stato molto difficile indurre e mantenere gli alti titoli di anticorpi anti-gp120 necessari per avere qualche speranza di neutralizzare l'esposizione all'HIV.
La disponibilità di diversi vettori del Canarypox virus ricombinanti ha fornito risultati interessanti che possono rivelarsi attuabili anche in altri vettori virali. Aumentando la complessità dei vettori del Canarypox includendo più geni ed epitopi si aumenta la percentuale di soggetti che hanno livelli rilevabili maggiori di CTL rispetto ad aumentare la dose del vettore virale. È importante sottolineare che i CTL dei volontari sono stati in grado di uccidere le cellule mononucleate del sangue periferico infettate con isolati primari di HIV, il che suggerisce che il livello di CTL indotto potrebbe essere significativo. Inoltre le cellule provenienti da almeno alcuni volontari sono state in grado di uccidere le cellule infettate con HIV da altri cladi, anche se il modello di riconoscimento non è stato uniforme tra i volontari. Il Canarypox è stato il primo vaccino candidato contro l'HIV che ha indotto trasversali risposte CTL funzionali. La prima prova della fase I del vaccino candidato in Africa è stata lanciata all'inizio del 1999 con volontari ugandesi. Lo studio ha determinato la misura in cui i volontari ugandesi hanno CTL attivi contro i sottotipi di HIV prevalenti in Uganda: A e D.
Altre strategie che hanno progredito alla fase I di sperimentazione in persone non infette includono peptidi, lipopeptidi, DNA, un vettore Salmonella attenuato, p24, ecc.
In particolare, i vaccini candidati che potrebbero indurre una risposta determinano: anticorpi neutralizzanti attivi contro una vasta gamma di HIV isolati primari; risposte delle cellule T citotossiche in una vasta maggioranza dei destinatari; risposte immunitarie date da una mucosa più resistente. Nel 2011, i ricercatori del Centro Nacional de Biotecnología di Madrid hanno presentato dei dati relativi alla fase I della sperimentazione clinica del loro nuovo vaccino: il MVA-B. Il vaccino è stato efficace nell'indurre una risposta immunologica nel 92% dei soggetti sani.
Fase II Il 13 dicembre 2004, il Trials Network HIV Vaccine (HVTN) ha iniziato il reclutamento per lo studio STEP, uno studio di fase II di 3.000 partecipanti clinici di un nuovo vaccino contro l'HIV, in siti in Nord America, Sud America, i Caraibi e l'Australia. Lo studio è stato co-finanziato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), che è una divisione del National Institutes of Health (NIH) e la società farmaceutica Merck & Co.. La Merck ha sviluppato il vaccino sperimentale chiamato V520 per stimolare un'immunità cellulare verso HIV, che spinge l'organismo a produrre cellule T che uccidono le cellule infette da HIV. In precedenti studi più piccoli è stato dimostrato che questo vaccino è sicuro a causa della mancanza di effetti negativi sui pazienti. Il vaccino mostrato induce risposte immunitarie cellulari contro HIV in più della metà dei volontari.