Carriera Rodríguez firmò come free agent internazionale nel gennaio 2010 con i Baltimore Orioles, ricevendo 175.000 dollari di bonus alla firma.

Il 31 luglio 2014, gli Orioles scambiarono Rodríguez con i Boston Red Sox in cambio di Andrew Miller.

Rodríguez debuttò nella MLB il 28 maggio 2015, al Globe Life Park di Arlington, guadagnando una vittoria contro i Texas Rangers.

Il 7 luglio 2020, Rodríguez risultò positivo al COVID-19, saltando così l'inizio della stagione. A luglio inoltrato gli venne diagnosticata una miocardite, una malattia infiammatoria del cuore tipicamente provocata da infezioni virali, come il COVID-19. Il 1º agosto, i Red Sox annunciarono che Rodríguez non avrebbe lanciato nella stagione 2020 per riprendersi dai suoi problemi di salute. Divenne free agent a fine stagione 2021.

Il 15 novembre 2021, Rodríguez firmò un contratto quinquennale, 77 milioni dollari con i Detroit Tigers. L'accordo include un'opzione di svincolo che il giocatore potrà esercitare al termine della stagione 2023.

Palmarès World Series: 1 Boston Red Sox: 2018

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