Lalbinismo oculare di tipo 1 (OA1) è il tipo più comune di albinismo oculare, con un tasso di prevalenza di 1: 50.000. È un disturbo recessivo ereditabile di tipo mendeliano classico di tipo X in cui l'epitelio pigmentato retinico manca di pigmento mentre i capelli e la pelle appaiono normali.Burns, W.N., Schiaffino, V.M. and Lewis, R.A. (1998). Repeated transmission of X-linked ocular albinism type 1 by a carrier oocyte donor. Fertility and Sterility 70(6):1169.Carden, S.M., Boissy, R.E., Schoettker, P.J. and Good, W.V. (1998). Albinism: Modern molecular diagnosis. British Journal of Ophthalmology 82:189. Poiché di solito è un disturbo legato all'X, si verifica principalmente nei maschi, mentre le femmine sono portatrici a meno che non siano omozigoti . Nel gene Oa1 sono state identificate circa 60 mutazioni, inserzioni e delezioni missenso e nonsense . Le mutazioni in OA1 sono state collegate a una glicosilazione difettosa e quindi a un trasporto intracellulare improprio.Schiaffino, M.V., d'Addio, M., Alloni, A., Baschirotto, C., Valetti, C., Cortese, K., Puri, C., Bassi, M.T., Colla, C., De Luca, M., Tacchetti, C. and Ballabio, A. (1999). Ocular albinism: Evidence for a defect in an intracellular signal transduction system. Nature Genetics 23:108.
È anche chiamata "sindrome di Nettleship-Falls" dal nome degli scopritori Edward Nettleship e Harold Francis Falls .
Segni e sintomi La riduzione dell'acuità visiva è accompagnata da movimenti involontari dell'occhio definiti nistagmo . L'astigmatismo è una condizione in cui si verifica un errore di rifrazione significativo. Inoltre, gli occhi albini oculari si incrociano, una condizione chiamata "occhi pigri" o strabismo . Poiché è presente pochissimo pigmento, l'iride diventa traslucida e riflette la luce. Appare dal verde al rosso bluastro. La parte più importante dell'occhio, la fovea che è responsabile della visione acuta, non si sviluppa correttamente, probabilmente indicando il ruolo della melanina nelle fasi di sviluppo dell'occhio. Alcuni individui affetti possono anche sviluppare fotofobia / fotodisforia. Tutti questi sintomi sono dovuti alla mancanza di pigmentazione della retina. Inoltre, in un occhio albino oculare, i nervi dalla parte posteriore dell'occhio al cervello potrebbero non seguire il solito schema di instradamento. In un occhio albino, più nervi attraversano dalla parte posteriore dell'occhio al lato opposto del cervello invece di andare su entrambi i lati del cervello come in un occhio normale. Un occhio albino appare di colore rosa bluastro senza alcuna pigmentazione a differenza di un occhio normale. Le donne portatrici hanno regioni di ipo e iperpigmentazione dovute all'inattivazione dell'X e alla transilluminazione parziale dell'iride e non mostrano altri sintomi manifestati da coloro che sono affetti da OA1.Surace, E.M., Angeletti, B., Ballabio, A. and Marigo, V. (2000). Expression pattern of the ocular albinism type 1 (Oa1) gene in the murine retinal pigment epithelium. Investigative Ophthalmology and Visual Science 41(13):4333.Lauronen, L., Jalkanen, R., Huttunen, J., Carlsson, E., Tuupanen, S., Lindh, S., Forsius, H., Sankila, E.M. and Alitalo, T. (2005). Abnormal crossing over of the optic fibres shown by evoked magnetic fields in patients with ocular albinism with a novel mutation in the OA1 gene. British Journal of Ophthalmology 89:820.
Biologia molecolare Il gene Oa1 umano è stato identificato mediante clonazione posizionale. È lungo 40 kb e localizzato su Xp22.3-Xp22.2. Successivamente, è stato identificato e clonato anche un omologo di topo del gene umano Oa1 . Codifica per una proteina lunga di 404 aminoacidi con un massimo di tre potenziali siti di glicosilazione. È stato riscontrato che la trascrizione si esprime molto bene nell'epitelio pigmentato retinico e nella pelle e in misura molto minore nel cervello e nelle ghiandole surrenali.
Le mutazioni in Oa1 sono state ben caratterizzate e studiate utilizzando varie tecniche come analisi del Southern blot, polimorfismo di conformazione a singolo filamento e analisi di sequenza.Hegde, M., Lewis, R.A. and Richards, C.S. (2002). Diagnostic DNA testing for X-linked ocular albinism (OA1) with a hierarchical mutation screening protocol. Genetic Testing 6(1):7. È stato segnalato che la maggior parte di queste mutazioni si verificano nell'N-terminale e poche nelle regioni trans-membrana, ma molto raramente nel molto conservato C-terminale citoplasmatico. Popolazioni appartenenti a diversi gruppi etnici sono state ampiamente analizzate ed è stato creato un database che registra i dettagli delle mutazioni legate all'OA1.http://www.cbc.umm.edu/tad Fino ad oggi sono stati riportati un totale di 25 mutazioni missenso, 2 nonsense, 9 frameshift e 5 splicing. Oltre a queste mutazioni, si verificano anche diverse delezioni in uno o più esoni del gene Oa1, in particolare nell'esone 2. Si presume che queste delezioni siano dovute a un attraversamento ineguale dovuto alla presenza di regioni Alu adiacenti. In alcuni casi, l'intero gene Oa1 viene cancellato insieme ad altri geni contigui. Sono stati rilevati anche molti polimorfismi diversi, principalmente nell'introne 1.
Il controllo tessuto-specifico della trascrizione di Oa1 avviene tramite una regione E-box lunga 617bp legata da Mitf.Vetrini, F., Auricchio, A., Du, J., Angeletti, B., Fisher, D.E., Ballabio, A. and Marigo, V. (2004). The microphthalmis transcription factor (Mitf) controls expression of the ocular albinism type 1 gene: Link between melanin synthesis and melanosome biogenesis. Molecular and Cellular Biology 24(15):6550. Mitf ha dimostrato di regolare l'espressione di molti geni melanosomici come TYR e TRP-1 attraverso il motivo E-box (CATGTG). Vetrini et al. hanno utilizzato vettori adenovirali per studiare la specificità tissutale della trascrizione di Oa1 attraverso Mitf e hanno osservato che questa regolazione è conservata nel gene Oa1 umano.
Albinismo Il termine albinismo [L. albus significa "bianco"] si riferisce a un gruppo eterogeneo di disturbi congeniti nella biogenesi del pigmento della melanina . Il processo di pigmentazione può essere influenzato in uno o più modi a causa delle mutazioni. Ciò può essere dovuto o alla mancata migrazione dei melanociti nella vita embrionale, o a una mutazione geli enzimi adibiti alla biosintesi della melanina oppure dovuto a una mutazione dei geni che regolano al degranulazioen della melanina.
L'albinismo può manifestarsi come oculocutaneo (OCA) o solo oculare (OA). Esistono almeno dieci diversi tipi di OCA e quattro tipi di OA. OCA si riferisce a un gruppo di disturbi autosomici recessivi in cui la melanina è ridotta o addirittura assente portando a una pelle pallida con aumentato rischio di cancro della pelle. OCA1 è causato da mutazioni nel gene della tirosinasi che influenzano la sua attività catalitica o sintetica. OCA2 è una condizione in cui il gene TYR non è mutato ma lo è il polipeptide P. I difetti mutazionali nella proteina TRP-1 portano a OCA3.
L'albinismo oculare deriva da difetti nel sistema melaninico, che possono derivare da difetti del recettore OA1 o da mutazioni del gene Tyr o del trasportatore P.
Struttura della proteina OA1 Il prodotto del gene Oa1 umano è stato inizialmente identificato come una proteina 60kDa formata da un precursore 46-48kDa. La malattia OA1 è dovuta a un difetto del recettore OA1. Questo recettore ha dimostrato di essere simile ai recettori accoppiati a proteine G di classe C (GPCR). Il recettore OA1 ha una caratteristica struttura GPCR: 7 eliche transmembrana con 3 anse citoplasmatiche e 3 anse extracellulari e un N-terminale extracellulare e C-terminale citoplasmatico. Recentemente è stato trovato il ligando che attiva questo recettore. Un recente lavoro di calcolo ha fornito alcune informazioni sulla struttura tridimensionale di questa proteina e le sue interazioni dinamiche con i suoi noti ligandi.
Shen, et al. ha creato proteine di fusione tra OA1 e GFP. La localizzazione melanosomica di OA1 è stata confermata dalla microscopia immunoelettronica e da altre tecniche simili. Sono stati confrontati modelli di localizzazione di wild type OA1-GFP e OA1-GFP mutato. Il tipo selvatico OA1 localizzato nei compartimenti endosomiali o lisosomiali tardivi. Ciò è supportato dai dati di Samaraweera, et al. che OA1 colocalizza con Lamp1, che è un marker per il compartimento endosomico tardivo. Quindi, OA1 potrebbe trasferirsi da questo compartimento ai melanosomi.
Oltre alla retina e al melanoma, il prodotto proteico OA1 è stato rilevato anche nelle cellule del pigmento umano come la glicoproteina della membrana melanosomiale. Ciò suggerisce che OA1 potrebbe essere coinvolto nella biogenesi dei melanosomi. Studi di coimmunoprecipitazione di OA1 con G β e G αi negli estratti di melanociti hanno rivelato la sua specifica interazione con G αi . Ulteriori studi hanno anche dimostrato che OA1 interagisce specificamente con il sottotipo G αi3 . Inoltre, poiché OA1 è un GPCR organellare, può rappresentare una via non identificata nel melanosoma. Fino a poco tempo, si credeva che il probabile ligando per OA1 potesse essere all'interno del lume melanosomiale, forse uno dei componenti della via melanogenica poiché è così strettamente correlato alla biogenesi dei melanosomi. Questo è stato dimostrato ora.
Studi di Samaraweera, et al. ha rivelato OA1 come proteina endolisosomiale.Samaraweera, P., Shen, B., Newton, J.M., Barsh, G.S. and Orlow, S.J. (2001). The mouse ocular albinism 1 gene product is an endolysosomal protein. Experimental Eye Research 72:319. Schiaffino, et al. già dimostrato che è una proteina di membrana integrale. Newton et al. hanno dimostrato che ha tre probabili siti di glicosilazione.Newton, J.M., Orlow, S.J. and Barsh, G.S. (1996). Isolation and characterization of a mouse homolog of the X-linked ocular albinism (OA1) gene. Genomics 37:219. Inoltre, si è scoperto che OA1 è stimolato dall'ormone stimolante l'α-melanocortina ma inibito dalla proteina segnale agouti. Il fatto che l'OA1 risponda ai modificatori della melanina indica il suo probabile ruolo nella melanogenesi. Proprio come altre proteine melanosomiali TYR e TRP-1, l'elaborazione di OA1 avviene anche nel golgi.d'Addio, M., Pizzigoni, A., Bassi, M.T., Baschirotto, C., Valetti, C., Incerti, B., Clementi, M., De Luca, M., Ballabio, A. and Schiaffino, M.V. (2000). Defective intracellular transport and processing of OA1 is a major cause of ocular albinism type 1. Human Molecular Genetics 9(20):3011. La proteina endogena OA1 espressa da melanociti umani normali viene rilevata come una proteina da 60 kDa.
Interazioni recettore-legante Di recente il recettore orfano OA1 è stato de-orfano. Gli studi hanno dimostrato che la L-DOPA è il ligando specifico per il recettore OA1.Gross, L. (2008). A molecular link between albinism and visual deficits. PLoS Biology 6(9):e248. La L-DOPA è un sottoprodotto della via biosintetica della melanina. Durante la sintesi della melanina, la L-DOPA viene rilasciata nella retina nell'epitelio pigmentato retinico ed è necessaria per fasi specifiche dello sviluppo retinico. L'attivazione del recettore OA1 da parte della L-DOPA porta alla secrezione di un fattore neurotropico da parte dell'epitelio pigmentato retinico che aiuta nel normale sviluppo retinico.
Mutazioni