Il Lisinopril è un principio attivo impiegato per curare l'ipertensione. Appartiene alla classe di farmaci inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), è dispensato dal farmacista in farmacia mediante prescrizione medica. Oltre al trattamento dell’ipertensione essenziale, è utilizzato anche per il trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico e per il trattamento a breve termine dei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico acuto.
Sintesi della molecola Il capostipite tra gli ACE-inibitori è il Captopril, analogo di peptidi derivati dal veleno della vipera brasiliana Bothrops jararaca.
Per la sintesi del Captopril si è partiti dalla prolina, in quanto era l'amminoacido terminale presente nel veleno della vipera. Nello specifico si è scelta la succinilprolina in quanto possiede la giusta distanza tra terminale carbossilico e carbonio carbonilico per la coordinazione dello zinco nel sito d'azione. Si è poi aggiunto un gruppo metilico per aumentare l'affinità di legame. Infine, si è sostituito il carbossile terminale con un gruppo tiolico per migliorare l'interazione con lo zinco, fondamentale cofattore nella reazione di idrolisi mediata dall’enzima ACE.
Il Captopril è tuttora un potente inibitore ma presenta alcuni effetti collaterali quali eritemi della pelle e disturbi del gusto dovuti proprio al gruppo tiolico (SH). Uno dei primi passaggi è stato quello di ottenere dei composti con attività analoga, e quindi sempre con elevata affinità al sito catalitico dell'enzima, ma senza il gruppo SH, questo per cercare di mitigare gli effetti avversi. È stato dunque sostituito il gruppo SH con il gruppo carbossilico e si è sintetizzato quindi l’Enalapril, che è un profarmaco derivato del Captopril ma con un gruppo aggiuntivo feniletilico che ha migliorato l'affinità della molecola per il sito attivo. Inoltre, un altro aspetto che si è cercato di risolvere è stato quello dell’emivita breve del Captopril e della necessità di più somministrazioni giornaliere.
Dall’enalaprilato, metabolita attivo dell'Enalpril, si è ricavato l’analogo lisinico, il Lisinopril. Questa modifica permette un’interazione più prolungata con la tasca catalitica e permette a questa molecola di mantenere la sua attività nel tempo e dunque a permetterne la mono-somministrazione giornaliera aumentando in questo modo anche la compliance dei pazienti rispetto, ad esempio, al Captopril. Struttura chimica Il Lisinopril è un ACE-inibitore competitivo enzimatico e, come tale, ha una struttura chimica di base che tende ad assomigliare allo stato di transizione tetraedrico derivante dall’idrolisi dell’angiotensina I in angiotensina II. Tale somiglianza permette di utilizzare questo farmaco come falso substrato per l’enzima ACE.
In particolare, il Lisinopril è un analogo tripeptidico con carattere anfotero in cui troviamo una lisina legata ad una prolina e a un gruppo carbossifeniletilico; è l’analogo lisinico dell’enalaprilato. La prolina consente di avere un gruppo carbossilico per l’interazione ionica con gli aminoacidi basici, come l’arginina, presenti nel sito attivo dell’enzima. La presenza di anelli aromatici è importante per l’interazione con la tasca idrofobica dell’enzima. Il gruppo carbossilico centrale chela lo zinco, cofattore essenziale per l’enzima ACE. Queste tre interazioni, che avvengono tra il Lisinopril e la tasca catalitica dell’enzima ACE, sono requisiti essenziali per il posizionamento nel sito attivo e sono necessari per la buona funzionalità dell’inibitore.
Inoltre, la lisina permette un’interazione più prolungata con la tasca catalitica e permette a questa molecola di mantenere la sua attività nel tempo. Il gruppo aminobutilico, ovvero la catena laterale della lisina, presenta un gruppo aminico idrolizzabile che rende questa molecola uno zwitterione in cui i gruppi si neutralizzano tra loro. Questo rende la molecola formalmente neutra e quindi ne migliora la penetrazione attraverso le membrane senza la necessità di esterificazione; può essere utilizzato come tale e non come profarmaco.
Farmacodinamica
Il sistema RAS ha un importante ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dello scompenso, delle vasculopatie e dell’insufficienza cardiaca, ed è a questo livello che agisce principalmente l’enzima ACE. Gli ACE inibitori provocano la riduzione della pressione sanguigna poiché causano una riduzione dell’angiotensina II.
Gli effetti mediati dall'angiotensina 2 mediate il recettore AT1 sono la vasocostrizione arteriolare e venosa, la stimolazione della secrezione di aldosterone, ma anche la stimolazione del sistema simpatico e l’ipertrofia cardiaca e vascolare. La riduzione di tale mediatore provoca: vasodilatazione, aumento della diuresi, inibizione dell’attività simpatica e riduzione della secrezione surrenalica di aldosterone.
Gli ACE inibitori, mimando lo stato di transizione tetraedrico dell’idrolisi peptidica, bloccano la conversione dell’angiotensina I (decapeptide inattivo) in angiotensina II (octapeptide attivo) interagendo con tre siti principali presenti nel sito attivo:
Sito cationico con cui interagisce il terminale carbossilato (COO-) del substrato peptidico, tramite un legame ionico Un atomo di zinco localizzato in prossimità del legame peptidico labile e che coordina il CO (carbonio carbossilico) del legame peptidico adiacente aumentando la reattività del gruppo NH2 all’idrolisi e che serve a stabilizzare la carica negativa dell’intermedio tetraedrico Una tasca idrofobica che possa alloggiare un anello aromatico
L’enzima ACE è una zinco proteasi di membrana che taglia selettivamente il legame tra due amminoacidi aromatici: fenilalanina e istidina. Il meccanismo d'azione prevede la copresenza del cofattore zinco, il quale ha la funzione di aumentare la reattività del carbonio carbossilico, facilitando l’idrolisi: l’acqua attacca il carbonio carbossilico, si apre il doppio legame e si forma l’intermedio. Momentaneamente ci sono due molecole di acqua. L’intermedio evolve perdendo un idrogeno, si riforma il doppio legame con espulsione della porzione ammidica. Lo zinco è importante perché rende più prono all’attacco dell’acqua il carbonio, perché attrae su di sé gli elettroni dell’ossigeno.
Poiché l’ACE è un enzima relativamente aspecifico, gli ACE inibitori inibiscono anche il metabolismo della bradichinina, che porta ad una serie di effetti fisiologici: la bradichinina ha azione vasodilatatoria (l’azione ipotensiva degli ACE inibitori viene potenziata); stimola l’angiogenesi a livello capillare; è implicata in alcune forme di dolore (aumenta la sintesi di prostaglandine) e soprattutto dà broncocostrizione che si manifesta con tosse secca.
Con gli ACE inibitori viene stimolata la produzione riflessa di renina e angiotensina I che viene però degradata.
Farmacocinetica Dopo somministrazione orale, il Lisinopril viene assorbito rapidamente in modo variabile e incompleto per circa il 25%, con una variabilità tra pazienti del 6-60% a tutte le dosi studiate (5-80 mg). Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, la biodisponibilità risulta ridotta di circa il 16%. L’assorbimento del Lisinopril non è influenzato dalla presenza di cibo. Il Lisinopril raggiunge la Cmax di 58 ng/mL in circa 6-7 ore (Tmax). Si sottolinea inoltre una tendenza ad un leggero ritardo del Tmax in caso di pazienti affetti da infarto miocardico acuto. Mentre l’inizio dell’azione farmacologica è presente già dopo 1 ora dall’assunzione.
Per quanto riguarda la distribuzione, il Lisinopril non sembra legarsi alle proteine plasmatiche, ma solo all’enzima ACE. Il volume di distribuzione apparente del Lisinopril è pari a 124 L.
Il Lisinopril non è metabolizzato ed è eliminato immodificato dal rene, principalmente per filtrazione glomerulare. Presenta un’emivita plasmatica di circa 13 ore e un’emivita terminale di 47 ore. Questo consente di assumere il farmaco in monosomministrazione giornaliera. Nei soggetti sani la clearance è di circa 50 mL/min. Il declino delle concentrazioni plasmatiche mostra una fase terminale prolungata che comunque non provoca accumulo del farmaco. Ciò probabilmente è dovuto al legame saturabile a livello dell’ACE e non è proporzionale alla dose.
Indicazioni terapeutiche È utilizzato come medicinale in cardiologia per trattare l'ipertensione. L'inibizione dell'ACE riduce le resistenze vascolari sistemiche e la pressione arteriosa in varie condizioni ipertensive, solo quando non c'è iperaldosteronismo. Gli ACE-inibitori, tra cui quindi il Lisinopril, oltre a provocare dilatazione arteriolare sistemica, aumentano anche la capacitanza dei vasi di grosso calibro, riducendo ulteriormente la pressione sistolica. È utilizzato anche nei confronti di episodi di scompenso cardiaco. Molti studi prospettici randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che gli ACE-inibitori, e quindi anche il Lisinopril, usati nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, vanno a prevenire o ritardare l'insorgere di scompenso e quindi riducono l'incidenza di morte improvvisa o di infarto miocardico.
Nei pazienti con infarto del miocardio è usato per prevenire la disfunzione del ventricolo sinistro e l'insufficienza cardiaca, in modo da migliorare l'aspettativa di vita assieme all'uso di altre misure terapeutiche adeguate.
È adeguatamente usato nelle complicanze renali e della retina causate da diabete mellito. Il Lisinopril serve a ridurre il tasso di escrezione urinaria di albumina nei pazienti ipertesi affetti da diabete mellito non-insulino dipendente con microalbuminuria.
Controindicazioni Il Lisinopril è sconsigliato nei casi di: Ipersensibilità Anamnesi di edema angioneurotico dopo somministrazione di ACE-inibitori Stenosi dell’aorta Iperaldosteronismo primario Gli ACE-inibitori, incluso Lisinopril, sono controindicati in caso di stenosi dell’arteria renale. In caso di stenosi, infatti, la filtrazione glomerulare è sostenuta da elevate concentrazioni di angiotensina II, che verrebbe inibita dagli ACE-inibitori con il rischio di insufficienza renale acuta Gli ACE-inibitori sono controindicati in caso di gravidanza (tossicità fetale) e allattamento. L'uso concomitante di Lisinopril con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²). Avvertenze
Acido acetilsalicilico: nei pazienti con insufficienza cardiaca la co-somministrazione di ACE-inibitori e acido acetilsalicilico a dosaggio elevato (=/> 325 mg/die) è stato associato ad un aumento della mortalità. Questa correlazione non è stata osservata per dosi di acido acetilsalicilico uguali od inferiori a 160 mg/die.Guazzi M. et al., Arch. Intern. Med., 2003, 163, 1574
Colonscopia dopo uso di sodio fosfato: il sodio fosfato è spesso impiegato come lassativo, per via rettale e/o per bocca, per svuotare l'ultima parte dell'intestino prima di una colonscopia. Il sodio fosfato è stato associato raramente a comparsa di insufficienza renale acuta per calcificazione tubulare irreversibile.Connor A. et al., BMJ, 2009, 338, 47 Poiché anche gli ACE-inibitori sono stati associati a insufficienza renale acuta, il loro utilizzo deve essere interrotto prima della somministrazione di sodio fosfato come purgante. Effetti collaterali L’incidenza degli effetti avversi varia a seconda dello stato di malattia per il quale il paziente viene trattato. I più frequenti effetti collaterali associati a Lisinopril sono tosse e capogiri. La tosse è un effetto collaterale di classe.
Durante il trattamento con Lisinopril, e con altri ACE-Inibitori, sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: diminuzione dell’emoglobina, diminuzioni dell’ematocrito.