La sindrome fetale da citomegalovirus o citomegalovirus congenito (in sigla CMVc) o infezione da citomegalovirus congenita o infezione prenatale da citomegalovirus è una fetopatia caratterizzata da un gruppo di sintomi che possono verificarsi quando un feto viene infettato dal citomegalovirus durante la gravidanza. Il citomegalovirus umano (CMV) è un virus onnipresente a DNA specifico per l'uomo, appartenente alla famiglia degli Herpesviridae. Fu Goodpasture nel 1920 a riconoscere le inclusioni nelle cellule infette ed a introdurre il termine "citomegalia", successivamente utilizzato da Weller nel nome del virus, per riferirsi alla loro natura ingrandita e rigonfia. La stragrande maggioranza delle infezioni da CMV nei bambini e negli adulti sani è asintomatica o autolimitantesi. Ma quando una donna gravida, positiva al CMV, trasmette il virus in utero, il CMV può produrre parto prematuro o aborto spontaneo o morte fetale o gravi problemi di salute e/o disabilità nel nascituro. Le donne incinte sane non sono particolarmente a rischio per la malattia da infezione da CMV. Quando vengono infettate da CMV, la maggior parte delle donne non presenta sintomi e pochissime hanno una malattia simile alla mononucleosi infettiva . Sono i loro feti in via di sviluppo che possono essere a rischio di malattia congenita da CMV. Il CMV rimane la causa più importante di infezione virale congenita e le infezioni primarie intrauterine sono più comuni di altre infezioni e sindromi ben note, tra cui la sindrome di Down, la sindrome alcolica fetale, la spina bifida e l'HIV/AIDS pediatrico.
L'infezione della gestante può essere primaria, se non era mai stata infettata precedentemente, oppure una riattivazione di una infezione precedente oppure una reinfezione con un diverso ceppo virale. Il rischio di trasmissione al feto per l’infezione primaria varia fra il 30% e il 40% nel primo e secondo trimestre e fra il 40% e il 70% nel terzo trimestre. Il rischio di trasmissione a seguito di infezione secondaria è invece molto più basso (1-2%). L'infezione congenita da CMV è l'infezione congenita più comune al mondo e nel mondo sviluppato è la principale causa non genetica di ipoacusa neurosensoriale (SNHL) nei bambini oltre che un'importante causa di ritardo dello sviluppo neurologico. I neonati affetti dall'infezione congenita da CMV possono presentare epatomegalia, splenomegalia, ittero, polmonite, ritardo della crescita prenatale, petecchie, porpora e trombocitopenia. L'infezione congenita da CMV può anche comportare gravi sequele neurologiche, compresa la microcefalia, le calcificazioni intracraniche, la sordità neurosensoriale, la corioretinite, la disabilità motoria e cognitiva e l'epilessia. Alcuni neonati affetti da citomegalovirus congenito possono presentare segni di infezione alla nascita, mentre altri potrebbero non sviluppare sintomi per due o più anni. Di solito, le sequele del CMVc causate da un'infezione primaria nella madre sono normalmente più gravi rispetto a quelle causate dalla riattivazione di un'infezione latente.
La trasmissione verticale dell'infezione da CMV può svilupparsi anche immediatamente prima e durante o subito dopo il parto e viene definita rispettivamente infezione da CMV perinatale e infezione postnatale. L'acquisizione perinatale del CMV di solito si verifica in seguito all'esposizione a secrezioni infette nel canale del parto. Quella postnatale attraverso l'allattamento al seno. La maggior parte di queste infezioni è asintomatica. In alcuni studi, il CMV acquisito attraverso il latte materno è stato indicato come una forma di immunizzazione naturale, studi più recenti non supportano questa tesi , specie nei neonati prematuri e/o sottopeso. Epidemiologia
In tutto il mondo, circa 1 bambino su 100-500 nasce con CMV congenito. Circa 1 su 3000 mostrerà sintomi e 1 su 7000 morirà. Approssimativamente l’1% di tutti i neonati sono portatori di infezione congenita da CMV, con una prevalenza dell’infezione che va dallo 0,2 al 2,2% . In Italia, è stata stimata un’incidenza pari all’1.1%, vale a dire che ogni anno su nati vivi approssimativamente 5500 sono infetti. L'incidenza dell'infezione primaria da CMV nelle donne in gravidanza negli Stati Uniti varia dall'1% al 3%. L'infezione congenita da CMV si verifica quando la madre subisce un'infezione primaria (o una riattivazione) durante la gravidanza. A causa della minore sieroprevalenza del CMV nei paesi industrializzati e nei gruppi socioeconomici più elevati, le infezioni congenite sono in realtà meno comuni nelle comunità più povere, dove più donne in età fertile sono già sieropositive. Nei paesi industrializzati fino all'8% delle madri sieronegative per CMV contraggono l'infezione primaria da CMV durante la gravidanza, di cui circa il 50% si trasmetterà al feto. Alla nascita, l'85-90% dei neonati infetti è asintomatico e il 10-15% presenta un'infezione clinica manifesta (malattia sintomatica). Tra il 10-15% dei feti infetti sintomatici la mortalità perinatale è circa del 30% ed il 70% dei sopravvissuti avrà sequele prevalentemente neurologiche. La restante quota di neonati infetti asintomatici alla nascita (85-90%) può sviluppare sequele neurologiche e neurosensoriali a distanza nel 5-15% dei casi. 10-15% dei bambini asintomatici alla nascita svilupperà effetti neurologici a lungo termine. SNHL si trova nel 35% dei bambini con CMV, deficit cognitivi sono stati trovati nel 66% dei bambini con CMV. Considerando anche coloro che non sono infetti congenitamente e contraggono l'infezione durante il parto o attraverso il latte materno l'infezione da CMV si verifica in circa l'1% di tutti i neonati.
Eziopatogenesi
Il CMV è il membro più grande della famiglia degli herpesvirus, con un genoma di DNA a doppio filamento di oltre 240 kbp, in grado di codificare più di 200 potenziali prodotti proteici. La funzione della maggior parte di queste proteine rimane poco chiara. Come per gli altri herpesvirus, la struttura della particella virale è quella di un capside icosaedrico, circondato da un involucro esterno a doppio strato lipidico.
Poco si sa sui meccanismi molecolari responsabili della patogenesi del danno tissutale causato da CMV nell'infezione congenita da CMV. I meccanismi con cui il CMV danneggia il feto sono complessi e probabilmente includono una combinazione di danno cellulare fetale diretto (in particolare nel cervello fetale) indotto da prodotti genici patologici codificati da virus, una risposta immunitaria materna incompleta incapace di controllare completamente l'infezione e l'impatto dell'infezione sulla funzione placentare, compreso il trasporto di ossigeno e substrato.
La trasmissione intrauterina del virus si presume che sia per via transplacentare durante la fase di viremia materna; l’infezione della placenta costituisce infatti il primo passo verso l’infezione fetale, come dimostrato dalle alterazioni istopatologiche placentari che invariabilmente accompagnano l’infezione congenita: il reperto istopatologico tipico dell’infezione placentare è rappresentato da villite linfoplasmocitosica cronica, associata a necrosi focale e vasculite.
Nell'infezione da CMV della gestante, la placenta svolgerebbe sia una funzione reservoir sia una funzione barriera.
È controverso il ruolo dell'immunità materna nel mitigare la virulenza dell'infezione feto/neonatale; alcuni studi avevano suggerito che l'infezione congenita trasmessa da una infezione materna non primaria fosse solitamente asintomatica e raramente gravata da sequele. Tuttavia, osservazioni successive hanno segnalato la possibilità di gravi manifestazioni cliniche alla nascita e di deficit neurologici permanenti anche nei casi di infezione congenita da infezione materna ricorrente
All’infezione placentare segue probabilmente una diffusione dell’infezione nelle cellule amniotiche, che vengono assunte dal feto. Il virus si replica nell’orofaringe e penetra successivamente nel circolo ematico fetale. L’infezione fetale è caratterizzata da una prima fase viremica; successivamente CMV si replica con un potente effetto citopatico in vari organi e tessuti, quali il sistema nervoso centrale (SNC), il fegato, l’orecchio interno, il rene; un ruolo importante nella penetrazione del virus nei vari organi è stato attribuito alla sua capacità di infettare e danneggiare prevalentemente le cellule endoteliali.
Il CMV può anche essere trasmesso perinatalmente, sia per aspirazione di secrezioni cervicovaginali nel canale del parto, sia per allattamento. Più del 50% dei bambini allattati con latte materno che contiene virus infettivo viene infettato da CMV.
La trasmissione intrauterina, dopo una infezione materna primaria, avviene in media nel 40% dei casi (rischio di trasmissione variabile dal 24 al 75% nei vari studi) Altre fonti di infezione neonatale sono i fluidi corporei che sono noti per contenere titoli elevati negli individui con muta: saliva (<107 copie/ml) e urina (<105 copie/ml) sembrano vie di trasmissione comuni. Le conoscenze scientifiche relative alla patogenesi dell'infezione da CMV e al danno nello sviluppo del SNC fetale sono scarse a causa del numero insufficiente di casi negli studi autoptici e della specificità umana del virus che limita l'istituzione e lo sviluppo di modelli animali. Il tessuto embrionale umano può essere uno strumento efficace per studiare il meccanismo dell'infezione da CMVc nel neurosviluppo. Gabrielli e altri hanno studiato 45 embrioni a 21-22 settimane e hanno scoperto che un titolo virale più alto negli organi corrispondeva a risposte immunitarie più gravi e danni agli organi. Hanno suggerito che i difetti dello sviluppo del SNC indotti dall'infezione da CMVc principalmente attraverso i seguenti meccanismi: nell'encefalo, l'infezione da CMV può causare direttamente risposte immunitarie inadeguate e nella placenta, l'infezione da CMV porta a disfunzione placentare e ipossia fetale, che indirettamente compromettono lo sviluppo dell'encefalo. Un in vitrostudio ha confermato che non esisteva alcuna differenza nella suscettibilità all'infezione da CMV, indipendentemente dall'età gestazionale del tessuto donatore, e hanno scoperto che la differenziazione dell'inizio promuoveva almeno parzialmente l'infezione da CMV.
Il CMV può infettare quasi tutti i tipi di cellule ma ha un tropismo marcatamente più elevato per le cellule staminali/cellule radiali. La densità delle cellule CMV-positive e il tropismo del CMV per le cellule staminali/progenitrici erano i due fattori cruciali che determinavano gli esiti neuropatologici nelle prime fasi dello sviluppo fetale negli individui con infezione da CMV. La proteina IE2 codificata dal CMV umano può regolare negativamente la proliferazione e l'auto-rinnovamento delle cellule staminali neurali riducendo il numero di cellule staminali neurali, portando alla microcefalia nelle fasi postnatali e sopprimendo la migrazione dei neuroni neonatali, che interrompe la connettività tra neuroni.