Il sistema endocannabinoide (ECS) è un sistema biologico composto da endocannabinoidi, che sono neurotrasmettitori retrogradi endogeni a base di lipidi che si legano ai recettori dei cannabinoidi e alle proteine del recettore dei cannabinoidi che sono espresse in tutto il sistema nervoso centrale dei vertebrati (incluso il cervello) e nel sistema nervoso periferico. L'ECS svolge un ruolo importante in molteplici aspetti delle funzioni neurali, tra cui il controllo del movimento e della coordinazione motoria, l'apprendimento e la memoria, l'emozione e la motivazione e la modulazione del dolore.de Melo Reis RA, Isaac AR, Freitas HR, de Almeida MM, Schuck PF, Ferreira GC, et al. (2021). "Quality of Life and a Surveillant Endocannabinoid System". Frontiers in Neuroscience. 15: 747229. doi:10.3389/fnins.2021.747229. PMC 8581450. PMID 34776851.
Sono stati identificati due recettori cannabinoidi primari: CB1, clonato (o isolato) per la prima volta nel 1990; e CB2, clonato nel 1993. I recettori CB1 si trovano prevalentemente nel cervello e nel sistema nervoso, così come negli organi e nei tessuti periferici, e sono il principale bersaglio molecolare dell'agonista parziale endogeno, l'anandamide (AEA), così come del THC esogeno , il componente attivo più noto della cannabis. L'endocannabinoide 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) agisce come un agonista completo di entrambi i recettori CB.Baggelaar MP, Maccarrone M, van der Stelt M (July 2018). "2-Arachidonoylglycerol: A signaling lipid with manifold actions in the brain". Progress in Lipid Research. 71: 1–17. doi:10.1016/j.plipres.2018.05.002. PMID 29751000
Funzioni
Memoria
I topi trattati con tetraidrocannabinolo (THC) mostrano la soppressione del potenziamento a lungo termine nell'ippocampo, un processo essenziale per la formazione e l'immagazzinamento della memoria a lungo termine.Hampson RE, Deadwyler SA (1999). "Cannabinoids, hippocampal function and memory". Life Sciences. 65 (6–7): 715–23. doi:10.1016/S0024-3205(99)00294-5. PMID 10462072 Questi risultati possono concordare con prove aneddotiche che suggeriscono che il fumo di cannabis danneggia la memoria a breve termine.Pertwee RG (2001). "Cannabinoid receptors and pain". Progress in Neurobiology. 63 (5): 569–611. doi:10.1016/S0301-0082(00)00031-9. PMID 11164622. S2CID 25328510. Coerentemente con questa scoperta, i topi senza il recettore CB1 mostrano una memoria potenziata e un potenziamento a lungo termine, indicando che il sistema endocannabinoide può svolgere un ruolo fondamentale nell'estinzione dei vecchi ricordi. Uno studio ha rilevato che il trattamento ad alte dosi di ratti con il cannabinoide sintetico HU-210 per diverse settimane ha provocato la stimolazione della crescita neurale nella regione dell'ippocampo dei ratti, una parte del sistema limbico che svolge un ruolo nella formazione di segnali dichiarativi e spaziali ricordi, ma non ha studiato gli effetti sulla memoria a breve o lungo termine.Jiang W, Zhang Y, Xiao L, Van Cleemput J, Ji SP, Bai G, Zhang X (2005). "Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects". Journal of Clinical Investigation. 115 (11): 3104–16. doi:10.1172/JCI25509. PMC 1253627. PMID 16224541 Presi insieme, questi risultati suggeriscono che gli effetti degli endocannabinoidi sulle varie reti cerebrali coinvolte nell'apprendimento e nella memoria possono variare.
Induzione della depressione sinaptica
È noto che gli endocannabinoidi influenzano la plasticità sinaptica e, in particolare, si pensa che medino la depressione a lungo termine. Segnalato per la prima volta nello striatoGerdeman GL, Ronesi J, Lovinger DM (May 2002). "Postsynaptic endocannabinoid release is critical to long-term depression in the striatum". Nature Neuroscience. 5 (5): 446–51. doi:10.1038/nn832. PMID 11976704. S2CID 19803274., questo sistema è noto per funzionare in molte altre strutture cerebrali come il nucleus accumbens, l'amigdala, l'ippocampo, la corteccia cerebrale, il cervelletto, l'area tegmentale ventrale (VTA), il tronco encefalico e il collicolo superioreHeifets BD, Castillo PE (12 February 2009). "Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity". Annual Review of Physiology. 71 (1): 283–306. doi:10.1146/annurev.physiol.010908.163149. PMC 4454279. PMID 19575681. Tipicamente, questi trasmettitori retrogradi vengono rilasciati dal neurone postsinaptico e inducono depressione sinaptica attivando i recettori presinaptici CB1.
Appetito
Dati emergenti suggeriscono che il THC agisce tramite i recettori CB1 nei nuclei ipotalamici per aumentare direttamente l'appetito.Kirkham TC, Tucci SA (2006). "Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity". CNS Neurol Disord Drug Targets. 5 (3): 272–92. doi:10.2174/187152706777452272. PMID 16787229 Si pensa che i neuroni ipotalamici producano tonicamente endocannabinoidi che lavorano per regolare strettamente la fame. La quantità di endocannabinoidi prodotti è inversamente correlata alla quantità di leptina nel sangue.Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R (December 1998). "Trick or treat from food endocannabinoids?". Nature. 396 (6712): 636–7. Bibcode:1998Natur.396..636D. doi:10.1038/25267. PMID 9872309. S2CID 4425760. Ad esempio, i topi senza leptina non solo diventano massicciamente obesi, ma esprimono livelli anormalmente elevati di endocannabinoidi ipotalamici come meccanismo compensatorio.Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G (April 2001). "Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake". Nature. 410 (6830): 822–5. Bibcode:2001Natur.410..822D. doi:10.1038/35071088. PMID 11298451. S2CID 4350552. Allo stesso modo, quando questi topi sono stati trattati con un agonista inverso endocannabinoide, come il rimonabant, l'assunzione di cibo è stata ridotta. Quando il recettore CB1 viene eliminato nei topi, questi animali tendono ad essere più magri e meno affamati. Uno studio correlato ha esaminato l'effetto del THC sul valore edonico (piacere) del cibo e ha riscontrato un aumento del rilascio di dopamina nel nucleus accumbens e un aumento del comportamento legato al piacere dopo la somministrazione di una soluzione di saccarosio. Uno studio correlato ha scoperto che gli endocannabinoidi influenzano la percezione del gusto nelle cellule del gusto.Yoshida R, et al. (January 2010). "Endocannabinoids selectively enhance sweet taste". Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (2): 935–9. Bibcode:2010PNAS..107..935Y. doi:10.1073/pnas.0912048107. JSTOR 40535875. PMC 2818929. PMID 20080779. Gli endocannabinoidi aumentano la segnalazione neurale per i sapori dolci, mentre la leptina diminuisce la potenza di questa stessa risposta. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche, questi risultati suggeriscono che l'attività dei cannabinoidi nell'ipotalamo e nel nucleus accumbens è correlata alla ricerca di cibo.
Bilancio energetico e metabolismo
È stato dimostrato che il sistema endocannabinoide ha un ruolo omeostatico poiché controlla diverse funzioni metaboliche, come l'accumulo di energia e il trasporto di nutrienti. Agisce sui tessuti periferici quali adipociti, epatociti, tratto gastrointestinale, muscoli scheletrici e pancreas endocrino. È stato anche implicato nella modulazione della sensibilità all'insulina. Attraverso tutto ciò, il sistema endocannabinoide può svolgere un ruolo in condizioni cliniche, come l'obesità, il diabete e l'aterosclerosi, che possono anche conferirgli un ruolo cardiovascolare.Bellocchio L, Cervino C, Pasquali R, Pagotto U (June 2008). "The endocannabinoid system and energy metabolism". Journal of Neuroendocrinology. 20 (6): 850–7. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01728.x. PMID 18601709. S2CID 6338960.
Risposta allo stress
Mentre la secrezione di glucocorticoidi in risposta a stimoli stressanti è una risposta adattativa necessaria affinché un organismo risponda adeguatamente a un fattore di stress, la secrezione persistente può essere dannosa. Il sistema endocannabinoide è stato implicato nell'assuefazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA) all'esposizione ripetuta allo stress di contenzione. Gli studi hanno dimostrato la sintesi differenziale di anandamide e 2-AG durante lo stress tonico. Lungo l'asse è stata riscontrata una diminuzione di anandamide che ha contribuito all'ipersecrezione basale di corticosterone; al contrario, è stato riscontrato un aumento di 2-AG nell'amigdala dopo ripetute condizioni di stress, che era correlato negativamente all'entità della risposta del corticosterone. Tutti gli effetti sono stati aboliti dall'antagonista CB1 AM251, a sostegno della conclusione che questi effetti erano dipendenti dal recettore dei cannabinoidi.Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (May 2010). "Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation". Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (20): 9406–11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. doi:10.1073/pnas.0914661107. PMC 2889099. PMID 20439721. Questi risultati mostrano che l'anandamide e il 2-AG regolano in modo divergente la risposta dell'asse HPA allo stress: mentre l'assuefazione dell'asse HPA indotto dallo stress attraverso il 2-AG previene l'eccessiva secrezione di glucocorticoidi a stimoli non minacciosi, l'aumento della secrezione basale di corticosterone derivante dalla diminuzione dell'anandamide consente una risposta facilitata dell'asse HPA a nuovi stimoli.
Comportamento sociale e ansia
Questi effetti contrastanti rivelano l'importanza del sistema endocannabinoide nella regolazione del comportamento dipendente dall'ansia. I risultati suggeriscono che i recettori glutammatergici non sono solo responsabili della mediazione dell'aggressività, ma producono una funzione ansiolitica inibendo l'eccitazione eccessiva: l'eccitazione eccessiva produce ansia che limita i topi dall'esplorare oggetti sia animati che inanimati. Al contrario, i neuroni GABAergici sembrano controllare una funzione ansiogena limitando il rilascio del trasmettitore inibitorio. Presi insieme, questi due insiemi di neuroni sembrano aiutare a regolare il senso generale di eccitazione dell'organismo durante nuove situazioni.Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (2011). Burgess HA (ed.). "Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration". PLOS ONE. 6 (11): e26617. Bibcode:2011PLoSO...626617H. doi:10.1371/journal.pone.0026617. PMC 3206034. PMID 22069458.
Sistema immunitario
In esperimenti di laboratorio, l'attivazione dei recettori dei cannabinoidi ha avuto un effetto sull'attivazione delle GTPasi nei macrofagi, nei neutrofili e nelle cellule del midollo osseo. Questi recettori sono stati anche implicati nella migrazione delle cellule B nella zona marginale e nella regolazione dei livelli di IgM.
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