Linfiammazione o flogosi (pronuncia: o ) è un meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta protettiva all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo è l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché l'avvio del processo riparativo. Un sottotipo è la neuroinfiammazione, cioè una risposta infiammatoria nel cervello e nel midollo spinale correlata alle malattie neurodegenerative.
Caratteristiche L'infiammazione consiste in una sequenza dinamica di fenomeni che si manifestano con un'intensa reazione vascolare. Questi fenomeni presentano caratteristiche relativamente costanti nonostante l'infinita varietà di agenti lesivi, in quanto sono determinati non solo e non tanto dall'agente, quanto soprattutto dal rilascio di sostanze endogene: i mediatori chimici della flogosi. È una reazione dell'organismo per lo più locale, pertanto la maggior parte della sua fenomenologia più evidente si svolge, ed è osservabile, nella regione (o nelle regioni) in cui sono localizzati gli agenti eziologici responsabili della sua comparsa. L'infiammazione può variare nelle sue manifestazioni in base alla sede, alla natura dell'agente che l'ha scatenata e all'entità del danno provocato. I fenomeni elementari della risposta infiammatoria quali la vasodilatazione e l'aumento di permeabilità portano al passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema) e infiltrazione leucocitaria nell'area di lesione. L'infiammazione serve dunque a distruggere, diluire e confinare l'agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che agevolano la riparazione o la sostituzione del tessuto danneggiato. Le cause che inducono la risposta infiammatoria sono numerose: traumi (meccanici, fisici, chimici), microrganismi (virus, parassiti, batteri, ecc.), necrosi tissutale, reazioni autoimmunitarie, tumori maligni, ecc.
Clinicamente i segni cardine dell'infiammazione sono, in questo ordine preciso: calore della parte infiammata, arrossamento, tumefazione, dolore, alterazione funzionale (calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa). Sono manifestazioni delle modificazioni tissutali che consistono in vasodilatazione, aumento della permeabilità dei capillari, stasi circolatoria, infiltrazione leucocitaria (con marginazione, rotolamento e adesione sulla superficie endoteliale di leucociti attraverso l'espressione di molecole di adesione, fase finale di extravasazione leucocitaria attraverso l'endotelio, chemiotassi per risposta dei leucociti presenti nello spazio interstiziale agli agenti chemiotattici, i quali li indirizzano verso la sede del danno). Per valutare le condizioni infiammatorie si usano diversi metodi di campionamento (ad es., la citometria a flusso) e molteplici indici, soprattutto estratti dal sangue. Fra questi, ad esempio, le citochine, un vasto insieme di proteine prodotte da cellule del sistema immunitario (come macrofagi – compresi quelli interni al sistema nervoso centrale, ovvero la microglia – e cellule natural killer) che modulano la risposta infiammatoria fungendo da mezzo di comunicazione per le cellule del sistema immunitario, e la proteina C-reattiva (C-reactive protein o CRP), sintetizzata nel fegato dalle cellule di Kupffer in risposta a un incremento dello stato pro-infiammatorio. Le citochine possono essere suddivise in vari modi; alcune stimolano l'infiammazione (dette "pro-infiammatorie"), come le interleuchine (IL)-1β e -6, il fattore di necrosi tumorale α (Tumor Necrosis Factor o TNF-α) o l'interferone (IFN-)γ, altre la riducono (le "anti-infiammatorie"), come la IL-10.
Misura La proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) misura l'infiammazione, in particolare quella cronica di basso grado, che può indicare un rischio aumentato per malattie cardiovascolari. Il test hs-CRP rileva concentrazioni molto basse di questa proteina nel sangue, che sono indicatori di infiammazione cronica persistente e possono aiutare a valutare il rischio di aterosclerosi.
Classificazione L'infiammazione viene classificata secondo un criterio temporale in acuta e cronica. Quest'ultima può poi essere distinta secondo un criterio spaziale in diffusa (infiammazione cronica interstiziale) o circoscritta (infiammazione cronica granulomatosa).
Infiammazione acuta L'infiammazione acuta è un processo flogistico rapido che coinvolge i tessuti, caratterizzato da un inizio repentino e violento, al quale segue una rapida (da qualche minuto a qualche ora o giorno) successione di avvenimenti contraddistinti dalla preponderanza di fenomeni vascolo-ematici, responsabili della comparsa dei caratteristici sintomi cardinali.
Inizia con la fase di riconoscimento dell'agente che ha causato la flogosi, attraverso recettori posti sulle cellule dell'immunità innata. Tra questi i TLR, i quali una volta attivati danno il via a un programma genetico pro-infiammatorio. Avendo un dominio TIR, questi recettori mediano una cascata di trasduzione pro-infiammatoria che ha come esito finale l'attivazione del complesso NF-κB, che è il principale meccanismo di regolazione trascrizionale alla base di un programma pro-infiammatorio. In questo complesso hanno il ruolo chiave le proteine P50 e P65, abitualmente legate a un inibitore chiamato IκB. Arrivato il segnale, una chinasi fosforila IκB con il conseguente distacco di P50 e P65; IκB verrà degradato da una proteasi, mentre le proteine andranno a migrare verso il nucleo dove si legheranno ai siti di consenso di NF-κB, inducendo l'attivazione di geni che codificano citochine infiammatorie, chemochine pro-infiammatorie, molecole di adesione e molecole costimolatrici che mediano la risposta immunitaria.
Infiammazione cronica
L'infiammazione cronica è un processo flogistico di lunga durata (mesi o anni) in cui coesistono l'infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione. Durante l'evoluzione può conseguire oscillazioni della sua gravità e fenomeni di acutizzazione. Le infiammazioni croniche possono derivare da una persistenza degli antigeni flogogeni in seguito a un'infiammazione acuta non completamente risolta; è possibile che tali agenti non siano raggiungibili dai sistemi di difesa, oppure che le sostanze litiche non siano in grado di digerirli. L'indice di cronicità dell'infiammazione è dato dalla quantità di tessuto di granulazione formato dai fibroblasti e dal livello della linfocitosi sviluppatasi.
L'infiammazione nei disturbi mentali È stato scientificamente provato che l'infiammazione cronica colpisce il cervello e che vi è un legame diretto tra l'infiammazione e la malattia mentale.
L'infiammazione nei disturbi del neurosviluppo I disturbi del neurosviluppo (DNS) sono un gruppo di condizioni con esordio nell'età dello sviluppo caratterizzate da deficit che compromettono funzioni personali, sociali, scolastiche o lavorative. Essi subiscono l'influenza dell'infiammazione che si presenta nelle donne in gravidanza. Si rileva infatti un aumento del rischio di sviluppo neurologico dall'esito negativo nei bambini se nelle madri incinte si manifesta uno stato infiammatorio. Quindi variazioni dell'ambiente immunitario gestazionale incidono sul neurosviluppo del feto. Il rischio di comparsa di DNS nella prole è dato sia dalle infezioni materne TORCH (Toxoplasma gondii, altre infezioni, rosolia, Citomegalovirus, herpes simplex), che possono contagiare il bambino, sia dalle infezioni non trasmissibili (ad es. influenza, infezioni del tratto urinario). L'infezione durante la gravidanza innesca l'attivazione immunitaria materna (MIA) che ha effetti sui processi cerebrali del feto che causano disturbi dello sviluppo neurale. Han e colleghi hanno rilevato che un possibile collegamento tra l'infiammazione materna durante la gravidanza e la comparsa nei bambini di DNS consiste nella via del recettore Toll-like (TLR).
La disregolazione immunitaria innata innescata da TLR è risultata essere un potenziale percorso comune implicato in diversi stati infiammatori nei soggetti con DNS. La disregolazione dopo la nascita potrebbe derivare da modificazioni epigenetiche della segnalazione del TLR, prodotte dall'esposizione all'infiammazione durante la gravidanza. Invece un'iper-reattività del TLR è stata riscontrata nello spettro autistico (ASD). Nella MIA sono implicati altri fattori materni che causano l'infiammazione cronica legata a fattori ambientali a cui viene esposto l'individuo (esposoma), che includono basso livello socioeconomico, stress psicosociale, inquinamento, insufficienza di sonno, esercizio inadeguato, fumo, dieta malsana, disbiosi microbica, tutti associati a DNS nella prole. Negli stati infiammatori cronici la disregolazione del TLR è coinvolta soprattutto nell'obesità in adulti, gravidi o meno.
Sembra che l'infiammazione abbia a che fare anche con lo spettro autistico. In particolare, essa pare interagire direttamente o indirettamente con il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso i neuroni, il sistema immunitario o il sistema neuroendocrino. Studi clinici hanno identificato profili di citochine anormali nei pazienti con ASD. Un ruolo nel collegamento tra infiammazione e ASD sembra essere svolto dalla CRP, la proteina C-reattiva utilizzata per valutare il grado di infiammazione e il rischio futuro di disturbi psichiatrici. È stata rilevata un'alta concentrazione di CRP periferica in bambini con ASD rispetto a bambini sani; Brown e colleghi hanno rilevato un'associazione dell'aumento nel siero della CRP nelle madri con un maggiore rischio di ASD nei figli.
Si riscontrerebbe un nesso causale tra i livelli periferici di CRP e la presenza di ASD in quanto questa proteina, entrando nel SNC, influenza l'attivazione della microglia, la quale ha un effetto rilevante sulla neurotrasmissione glutammatergica e sulla maturazione sinaptica nel cervello, che sono processi in parte responsabili dello sviluppo dell'ASD. Tuttavia, la CRP può anche agire come fattore protettivo contro il danno infiammatorio nei pazienti con ASD. Sono necessari ulteriori studi sull'associazione tra infiammazione e disturbi del neurosviluppo, sul ruolo del TLR e della CPR.
L'infiammazione nello spettro della schizofrenia La schizofrenia è un disturbo mentale cronico dall'eziologia complessa e in gran parte ancora sconosciuta. Comprende fattori sia congeniti sia ambientali e implica alterazioni neurodegenerative del sistema nervoso centrale (SNC), oltre che una significativa compromissione del funzionamento sociale, e comporta un quadro sintomatologico molto grave con la presenza di sintomi positivi (deliri, allucinazioni), negativi (anedonia, ritiro sociale) e affettivi, nonché disfunzioni cognitive (alterazione della memoria di lavoro).
Un numero crescente di studi indica che l'infiammazione subclinica nel SNC e la disregolazione immunitaria possono avere un ruolo nel meccanismo eziopatologico della schizofrenia. La neuroinfiammazione può portare alla patologia della materia bianca, alla disconnessione tra aree cerebrali e quindi all'insorgenza dei sintomi della schizofrenia.
Le citochine svolgono un ruolo critico nel coordinamento della risposta infiammatoria, in quanto agiscono principalmente sulle cellule immunitarie regolandone la proliferazione e l'attivazione: numerose meta-analisi dimostrano alterazioni nei livelli di citochine nel sangue dei pazienti schizofrenici rispetto ai controlli sani (HC). In genere, essi tendono a manifestare un'aumentata espressione dell'mRNA dei geni delle citochine nei linfociti rispetto agli HC, e ciò potrebbe derivare da meccanismi epigenetici alla base della relazione tra schizofrenia e stress nella prima infanzia.