La sinaptogenesi o formazione delle sinapsi è l'insieme dei processi che portano alla formazione delle sinapsi nel cervello lungo l'intero arco della vita. Siccome alcune malattie neurodegenerative vanno a decrescere il numero di neuroni e sinapsi nel cervello, la sinaptogenesi è anche pensabile come uno dei rimedi per prevenire o rallentare il decorso di queste malattie. La plasticità sinaptica è un concetto che si affianca a quello di "sinaptogenesi" siccome è la qualità di una sinapsi di essere rafforzata o di decadere.
La ricerca sulla sinaptogenesi e plasticità sinaptica si affianca a quella sulla neurogenesi, neurotrofia, neuroprotezione e angiogenesi.
Presentazione
Le sinapsi sono delle strutture di giunzione nel cervello organizzate in coppia (pre-sinapsi e post-sinapsi o "neurone pre-sinaptico" e "neurone/target post-sinaptico") che passano l'informazione da un neurone all'altro sotto forma di messaggi chimici. Il neurone pre-sinaptico termina con un collo e un bottone (o "terminal" o "assone") sinaptico pieno di vescicole sinaptiche che comunica con la spina dendritica di un neurone post-sinaptico; tra i due, si trova una fessura sinaptica simile a uno spazio vuoto. Sia il neurone pre-sinaptico che il neurone post-sinaptico sono avvolti da una membrana, rispettivamente la membra pre-sinaptica e post-sinaptica. La membrana è formata perlopiù da fosfatidi e proteine sinaptiche (divise in proteine pre-sinaptiche e post-sinaptiche).
Nei vertebrati, la sinaptogenesi inizia già nel cervello in fase embrionale, dopodiché continua anche nella vita postnatale. Nei primi 400 giorni, si forma il 90% delle sinapsi al ritmo di circa 40.000 al secondo, cioè 2 milioni al minuto. Le sinapsi nella corteccia sensoriale si sviluppano più precocemente rispetto a quelle nella corteccia prefrontale, che è coinvolta nell'autocontrollo. Il ritmo della sinaptogenesi poi rallenta fino alla pubertà e si stabilizza in valori bassi nell'adulto e in determinate aree del cervello. Infine, questo ritmo crolla durante la vecchiaia.
Le sinapsi, a seguito della loro formazione, per la maggior parte non sopravvivono, per cui decadono/degenerano. La degenerazione avviene per la mancanza di passaggio di neurotrasmettitori nella nuova sinapsi, per cui non sono funzionanti. Le sinapsi che sopravvivono possono impiegare giorni o settimane per funzionare. Siccome serve il passaggio di neurotrasmettori tra la pre-sinapsi e la post-sinapsi, la sinaptogenesi (in riferimento alle sinapsi che effettivamente sopravvivono) si può anche definire come il processo con cui si forma il sito di rilascio di neotrasmettori in un neurone pre-sinaptico e il sito recettivo nel neurone partner/post-sinaptico.
Una perdita eccessiva di sinapsi pregresse nel cervello è correlata a malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer; ad esempio, l'insorgenza di questa malattia è accompagnata a deficit di memoria che sarebbero causati da neurotossine che hanno un'azione di decadimento di sinapsi nell'ippocampo, che è la sede della memoria. In alternativa, la diminuzione di sinapsi nell'ippocampo deriva dal calo di produzione della membrana sinaptica, un componente necessario per la genesi di nuove sinapsi.
Incremento Alcuni alimenti, sostanze e attività quotidiane in particolare possono potenziare la sinaptogenesi; alcune sostanze sono offerte in forma di oli essenziali o integratori alimentari. In generale, l'assunzione di dosi eccessive di oli essenziali per via orale o durante una sessione di aromaterapia può portare a reazioni allergiche e intossicazioni; i bambini e le donne incinte sono ancora più esposti a questi effetti collaterali. Svariati risultati preliminari sono stati ottenuti attraverso l'esame dell'ippocampo dei ratti a seguito di sperimentazione; siccome la fisiologia dei ratti non è identica a quella di Homo Sapiens, i risultati preliminari possono diventare definitivi solo a seguito di ulteriori esperimenti su soggetti umani con gruppo di controllo e doppio cieco. L'assunzione di una dose sicura di sostanze specifiche può variare in base all'età e la biodisponibilità è influenzata dalla sua forma (e.g., metilcobalamina VS cianocobalamina nel caso della vitamina B12 coinvolta nella neurogenesi) e dalla modalità di assunzione (e.g., sublinguale VS orale, idrosolubilità VS liposolubilità). L'assunzione in generale può interferire con eventuali farmaci e patologie pregresse (e.g., le sostanze che hanno effetti anche immunostimolanti possono peggiorare una malattia autoimmune). Nei pazienti affetti da Alzheimer, la sinaptogenesi può essere incrementata assumendo più uridina, acido grasso Omega-3 animale (acido docosaesaenoico DHA o acido eicosapentaenoico EPA) e colina. Tutte e tre queste sostanze sono correlate al Ciclo di Kennedy, un percorso che forma i fosfatidi nelle membrane sinaptiche, a loro volta indispensabili perché avvenga la sinaptogenesi. In più, l'uridina inoltre aumenta la produzione di proteine sinaptiche, che sono il secondo maggiore componente delle membrane sinaptiche, e promuove la neuritogenesi (e dunque ha effetti neurotrofici). La somministrazione di DHA ai ratti ha mostrato un incremento di fosfatidi e specifiche proteine pre-sinaptiche e post-sinaptiche. L'analisi del loro cervello ha mostrato anche un aumento delle spine dendritiche nei neuroni post-sinaptici. Questi tre nutrienti potrebbero avere effetti anche su pazienti colpiti da infarto o lesione cerebrale. Un altro studio ha mostrato un incremento di fosfatidi e proteine sinaptiche nel cervello dei ratti dopo la somministrazione di omega-3 (e.g., DHA), colina e di una pirimidina (e.g., uridina) per 4 settimane. Per la precisione, la somministrazione ha compreso cloruro di colina, UMP (una fonte di uridina) e DHA. Un ulteriore studio su ratti in gravidanza ha mostrato come i ratti a cui sono stati somministrati uridina e/o DHA 10 giorni prima del parto partorivano figli con un maggiore numero di spine dendritiche nell'ippocampo, in base alla misurazione dopo lo svezzamento. Inoltre, avevano maggiori livelli di fosfatidi e proteine pre-sinaptiche e post-sinaptiche, per la precisione di sinapsina-1 (SYN1), mGluR1 (recettore metabotropico del glutammato 1) e PSD-95 (densità post-sinaptica 95). La somministrazione di uridina, DHA e colina ai ratti inoltre favorisce il rilascio di neurotrasmettitori e migliora la cognizione. Un altro studio ha riportato come la somministrazione di uridina e DHA ai ratti in vivo aumenta il numero di spine dendritiche e le funzioni cognitive. In base a osservazioni di cellule di ratto PC12 coltivate in vitro riportate nello stesso studio, l'uridina da sola ha anche effetti neurotrofici siccome promuove la neuritogenesi. Lo studio indica l'uridina e DHA come "precursori" dei fosfatidi della membrana sinaptica e aggiunge che la somministrazione di uridina e DHA insieme attivano la produzione di proteine sinaptiche. L'uridina in particolare favorisce la sintesi proteica delle proteine sinaptiche attraverso l'attivazione del recettore P2Y. L'acido arachidonico, in base alla somministrazione ai ratti, non riesce a replicare gli effetti sinaptogenici del DHA; un altro studio conferma questo risultato. Gli alimenti più ricchi di colina sono l'uovo, la soia, il germe di grano tostato (cioè la parte riproduttiva del frutto) e il fungo shiitake. Gli alimenti più ricchi di Omega-3 animale sono i pesci grassi (sardine, salmone, sgombro/maccarello e acciughe), l'olio di pesce e l'olio di fegato di merluzzo. L'uridina è contenuta nelle barbabietole da zucchero, canna da zucchero, pomodori, lievito (in particolare quello utilizzato per fare la birra), frattaglie e broccoli. L'esercizio fisico ha effetto sinaptogenici in base a quanto osservato sui ratti a seguito di 4 settimane di esercizio fisico (i ratti avevano una ruota all'interno della gabbia, mentre il gruppo di controllo era sprovvisto di ruota). L'esercizio fisico infatti induce l'espressione dell'mRNA della proteina disaccoppiante 2 (UCP2) insieme al consumo mitocondriale di ossigeno nell'ippocampo, per cui si sintetizza questa proteina mitocondriale e cambia il metabolismo mitocondriale. Questi effetti portano per la precisione a un incremento di mitocondri e sinapsi nelle cellule granulari (e dunque nella zona subgranulare) del giro dentato e nello strato radiato della regione CA1. Nei topi modificati geneticamente (topi knockout) in cui l'espressione della proteina mitocondriale UCP2 è stata disattivata, questi effetti non sono stati notati. Tuttavia, a parte uno studio di Li, Okamoto, Hayashi et al. (2004), il ruolo dei mitocondri nelle funzioni neuronali perlomeno al 2008 era in parte sconosciuto. Delle ricerche successive hanno gettato luce sull'argomento: ad esempio, i mitocondri producono ATP (e dunque energia) per il cervello, senza la quale i neuroni morirebbero. Pertanto, pochi mitocondri o delle disfunzioni mitocondriali (e.g., per mutazioni di geni o del DNA) portano a poca produzione di ATP e apoptosi, che a sua volta innesca o peggiora alcune malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson. Secondo un altro studio, l'esercizio fisico e l'esplorazione dell'ambiente nei ratti adulti influenza la sinaptogenesi nel giro dentato (e dunque nei neuroni granulari) a causa dell'azione del fattore BDNF, una neurotrofina che ha effetti neurotrofici; le sessioni di attività fisica e esplorazione erano brevi. La zona subgranulare del giro dentato (una parte della formazione ippocampale) è una delle zone neurogeniche nel cervello adulto. Infine, l'esercizio fisico nei ratti colpiti da ischemia cerebrale ha effetti sinaptogenici siccome stimola la produzione endogena di agrina, un proteoglicano prodotto dai motoneuroni. I ratti sono stati fatti allenare un giorno dopo l'evento ischemico causato da occlusione dell'arteria cerebrale media e l'allenamento è durato fino a 14 giorni. L'apprendimento associativo, in base alle osservazioni sui conigli, provoca la formazione di nuove sinapsi in cui il bottone sinaptico nella pre-sinapsi ha la caratteristica di essere multi-sinaptico. L'apprendimento associativo non forma sinapsi con più di una spina dendritica. Pertanto, l'apprendimento associativo stimola un tipo specifico di sinaptogenesi. Un esempio di apprendimento associativo è l'associazione del suono della campanella al momento del pasto, come ad esempio nel cane di Pavlov. In questo tipo di sinaptogenesi, nasce un neurone pre-sinaptico che forma più di una sinapsi su un neurone post-sinaptico (per cui non è detto che un neurone pre-sinaptico formi una sola sinapsi con il proprio neurone post-sinaptico): gli impulsi vengono trasmessi in più punti della superficie invece che in uno solo. Pertanto, non si forma una sinapsi completamente nuova a sé, ma si aggiunge un nuovo punto di contatto in una sinapsi pre-esistente. L'apprendimento motorio, in base alle osservazioni sui ratti, provoca nell'arco di 30 giorni la sinaptogenesi nel cervello e, contestualmente, l'angiogenesi (cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da quelli già esistenti) nella corteccia cerebellare, cioè nel cervelletto. Un ulteriore studio di Qiao, Wu, Ma et al. (2022) basato sull'osservazione dei ratti 8-24 ore dopo l'esercizio fisico specifica le caratteristiche della sinaptogenesi durante l'apprendimento motorio. Il rosmarino promuove la sinaptogenesi e neurotrofia nei ratti colpiti da ischemia cerebrale focale permanente a causa dell'azione dell'acido rosmarinico, un fenolo naturale con forte effetto antiossidante e antinfiammatorio. L'acido rosmarinico è stato somministrato ai ratti alcuni giorni prima e nei 5 giorni successivi all'ischemia.