Il tofacitinib è un composto chimico di formula C16H20N6O che in condizioni standard si presenta come un solido bianco cristallino.
Storia È stato approvato per la prima volta nel 2012.
Caratteristiche strutturali e fisiche Si tratta di una pirrolopirimidina, ovvero una molecola con struttura di pirrolo[2,3-d]pirimidina sostituita in posizione 4 da un gruppo N-metil-N-(1-cianoacetil-4-metilpiperidin-3-il)amminico. +Caratteristiche strutturaliN. di atomi pesanti23N. di donatori di legami a idrogeno1N. di accettori di legami a idrogeno5N. di atomi stereogenici2N. di legami ruotabili3Massa monoisotopica312,16985928 DaSuperficie polare88,9 ŲCaratteristiche fisichePotere rotatorio specifico +10,4° a 25°C
Farmacologia e tossicologia Farmacocinetica La biodisponibilità assoluta orale è pari al 74%, con concentrazioni plasmatiche massime (Tmax) raggiunte in 0,5 – 1 ora. La somministrazione con pasti ricchi di grassi non modifica l’AUC, ma riduce la Cmax del 32%. Il 70% del farmaco viene metabolizzato nel fegato principalmente tramite l’enzima CYP3A4 e, in misura minore, tramite CYP2C19. I metaboliti prodotti sono inattivi. Il restante 30% viene eliminato per via renale immodificato.
Il volume di distribuzione è pari a 87 L dopo somministrazione endovenosa con una distribuzione uniforme tra globuli rossi e plasma. Il legame con le proteine plasmatiche si attesta intorno al 40%, prevalentemente all’albumina, e non sembra legarsi alla α1-glicoproteina acida.
L'emivita si attesta intorno alle 3 ore e le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 24–48 ore, con un’accumulazione trascurabile dopo somministrazione due volte al giorno.
Farmacodinamica Il composto agisce come inibitore della protein-tirosin-chinasi aspecifica. Dopo la somministrazione, il tofacitinib si lega alle chinasi JAK e ne impedisce l’attivazione, bloccando così la via di segnalazione JAK-STAT. Questo può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie, come le interleuchine (IL)-6, -7, -15, -21, gli interferoni di tipo I, contribuendo a prevenire sia la risposta infiammatoria sia i danni causati dall’infiammazione in alcune malattie immunologiche.
Effetti del composto e usi clinici Si tratta di un farmaco antireumatico che viene utilizzato sotto forma di sale citrato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide da moderata a severa attività, artrite psoriasica attiva, spondilite anchilosante attiva o colite ulcerosa da moderata a severa attività, che abbiano mostrato una risposta inadeguata o intolleranza a uno o più inibitori del TNF.
È inoltre indicato, sotto forma di soluzione orale, nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, in caso di risposta insufficiente o intolleranza a uno o più inibitori del TNF.
Controindicazioni ed effetti collaterali Gli effetti indesiderati comuni noti includono: cefalea, diarrea, nausea, rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. Sono stati segnalati anche effetti avversi immunologici ed ematologici più gravi, come linfocitopenia, neutropenia, anemia e un aumento del rischio di tumori e infezioni. Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere sottoposti a test per individuare eventuali infezioni tubercolari latenti e devono essere monitorati attentamente durante il trattamento per rilevare segni e sintomi di infezioni (micosi, virali, batteriche o micobatteriche).
L’uso di tofacitinib è stato associato a un aumento del rischio di linfomi, come quelli correlati al virus di Epstein-Barr, e di altre neoplasie maligne, tra cui tumori polmonari, mammari, gastrici e del colon-retto. L’assunzione di tofacitinib è correlata a una rapida riduzione della proteina C-reattiva (CRP), a una diminuzione dose-dipendente delle cellule natural killer e a un aumento dose-dipendente dei linfociti B.
Tossicologia Il tofacitinib è associato a innalzamenti transitori e generalmente lievi dei livelli sierici di transaminasi durante la terapia, ma non è stato ancora collegato a casi di danno epatico acuto clinicamente evidente.
Interazioni Non ne è raccomandato l’uso in combinazione con altri farmaci biologici modificanti la malattia (DMARD) o con potenti agenti immunosoppressori come azatioprina o ciclosporina.
Note
Altri progetti
Categoria:Antireumatici