Il recettore dell'oressina (noto anche come recettore dell'ipocretina) è un recettore accoppiato alla proteina G che si lega al neuropeptide oressina. Ne esistono due varianti, OX1 e OX2, ciascuna codificata da un gene diverso (HCRTR1, HCRTR2).
Entrambi i recettori dell'oressina presentano una farmacologia simile: i due peptidi dell'oressina, oressina-A e oressina-B, si legano a entrambi i recettori e, in entrambi i casi, il legame agonista provoca un aumento dei livelli intracellulari di calcio. Tuttavia, l'oressina-B mostra una selettività da 5 a 10 volte superiore per il recettore dell'oressina di tipo 2, mentre l'oressina-A è equipotente per entrambi i recettori.
Diversi antagonisti del recettore dell'oressina sono in fase di sviluppo per un potenziale utilizzo per i disturbi del sonno. Il primo di questi, il suvorexant, è stato immesso in commercio negli Stati Uniti nel 2015. Nel 2025 erano in fase di sviluppo due agonisti dell'oressina: oveporexton e TAK-360.
Ligandi Al 2025, sono in fase di sviluppo diversi farmaci che agiscono sul sistema dell'oressina, sia come agonisti che antagonisti di quest'ultima per il trattamento della narcolessia o dell'insonnia. Nell'agosto 2015, Nagahara et al. hanno pubblicato il loro lavoro sulla sintesi del primo agonista HCRT/OX2R, il composto 26, con buona potenza e selettività.
Non sono ancora disponibili agonisti dei neuropeptidi, anche se il polipeptide sintetico oressina-A è stato reso disponibile sotto forma di spray nasale e testato sulle scimmie. Negli Stati Uniti è attualmente disponibile un antagonista non peptidico, il suvorexant (Belsomra) prodotto dalla Merck, mentre altri due agenti sono in fase di sviluppo: l'SB-649.868 (GlaxoSmithKline) per i disturbi del sonno, e l'ACT-462206, attualmente in fase di sperimentazione clinica sull'uomo. Un altro farmaco in fase di sviluppo, l'almorexant (ACT-078573) di Actelion, è stato abbandonato a causa degli effetti collaterali. Il lemborexant, un antagonista del recettore dell'oressina, è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti nel 2019.
La maggior parte dei ligandi che agiscono sul sistema dell'oressina sono polipeptidi modificati dagli agonisti endogeni oressina-A e oressina-B. Tuttavia, esistono alcuni antagonisti non peptidici selettivi, disponibili per scopi di ricerca.
Agonisti Non selettivi Oressina – agonisti duali dei recettori OX1 e OX2 Oressina-A – approssimativamente equipotente ai recettori OX1 e OX2; Oressina-B – selettività approssimativamente da 5 a 10 volte superiore per il recettore OX2 rispetto al recettore OX1; AEX-5 – agonista selettivo del recettore OX1; anche inibitore della catepsina H e inibitore della ricaptazione della dopamina; AEX-19 – agonista duale dei recettori OX1 e OX2; AEX-24 – agonista selettivo del recettore OX2; anche agonista “S1R”.
Selettivi Alixorexton (ALKS-2680) – agonista selettivo del recettore OX2 per via orale; Cleminorexton – agonista selettivo del recettore OX2; Danavorexton (TAK-925) – agonista selettivo del recettore OX2; E-2086 – agonista selettivo del recettore OX2; Firazorexton (TAK-994) – agonista selettivo del recettore OX2; Ledasorexton – agonista selettivo del recettore OX2; Oveporexton (TAK-861) – agonista selettivo del recettore OX2; SB-668875 – agonista selettivo del recettore OX2; Suntinorexton – agonista selettivo del recettore OX2; PhotOrexin – analogo dell'oressina-B fotosensibile per controllare il recettore OX2 a concentrazioni nanomolari in vivo.
Antagonisti
Non selettivi Almorexant (ACT-078573) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; Daridorexant (Quviviq; ACT-541468) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; Filorexant (MK-6096) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; GSK-649868 (SB-649868) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; Lemborexant (Dayvigo) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; Suvorexant (Belsomra) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2; Vornorexant (ORN-0829, TS-142) – antagonista duale dei recettori OX1 e OX2.
Selettivi ACT-335827 – antagonista selettivo del recettore OX1 AZD-4041 – antagonista selettivo del recettore OX1; C4X-3256 (INDV-2000) – antagonista selettivo del recettore OX1; CVN-766 – antagonista selettivo del recettore OX1; EMPA – antagonista selettivo del recettore OX2 JNJ-10397049 – antagonista selettivo del recettore OX2 Nivasorexant (ACT-539313) – antagonista selettivo del recettore OX1 Rocavorexant – antagonista selettivo del recettore OX1 RTIOX-276 – antagonista selettivo del recettore OX1 SB-334867 – antagonista selettivo del recettore OX1 SB-408124 – antagonista selettivo del recettore OX1 Seltorexant (MIN-202, JNJ-42847922, JNJ-922) – antagonista selettivo del recettore OX2 TCS-OX2-29 – antagonista selettivo del recettore OX2 Tebideutorexant (JNJ-61393215; JNJ-3215) – antagonista selettivo del recettore OX1
Note
Collegamenti esterni
Categoria:Geni del cromosoma umano 1 Categoria:Geni del cromosoma umano 6