La sindrome da deficit di piruvato deidrogenasi, detta anche deficit del complesso della piruvato deidrogenasi o con l'acronimo inglese PDCD (Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency), è un errore congenito del metabolismo che compromette l'ossidazione dei carboidrati a livello mitocondriale. La malattia è causata da una ridotta attività del complesso della piruvato deidrogenasi, un sistema enzimatico che converte il piruvato in acetil-CoA, collegando la glicolisi al ciclo di Krebs.
Il deficit determina accumulo di piruvato e acido lattico, con acidosi lattica e ridotta produzione di energia cellulare, soprattutto nel mitocondrio dei tessuti ad elevata richiesta energetica, in particolare il sistema nervoso centrale.
La presentazione clinica è eterogenea: dalle forme neonatali gravi con encefalopatia e acidosi lattica alle forme infantili o più tardive con ritardo dello sviluppo, ipotonia, atassia, epilessia o deficit neurologici non progressivi.
Inquadramento nosologico Il deficit del complesso della piruvato deidrogenasi appartiene al gruppo dei difetti del metabolismo energetico mitocondriale ed è una delle cause più note di acidosi lattica primaria in età pediatrica. Nella letteratura specialistica il termine può indicare sia il deficit primario del complesso PDH, dovuto a varianti patogenetiche nei geni che ne codificano subunità e cofattori regolatori, sia condizioni secondarie in cui l'attività del complesso è ridotta nell'ambito di altre malattie mitocondriali o metaboliche; in senso stretto, tuttavia, la sindrome designa di norma il deficit primario.
Genetica Il complesso della piruvato deidrogenasi è costituito da più subunità enzimatiche e da proteine regolatrici. Le forme di malattia finora descritte sono associate soprattutto a varianti patogenetiche in:
PDHA1 (subunità E1 alfa) PDHB (subunità E1 beta) DLAT (subunità E2) DLD (subunità E3) PDHX (proteina legante E3) PDP1 (fosfatasi della piruvato deidrogenasi)
Le varianti di PDHA1 sono responsabili della maggioranza dei casi descritti, con una quota stimata fra il 76% e l'85% dei deficit primitivi del complesso. Quando il gene coinvolto è PDHA1, la trasmissione è legata al cromosoma X; negli altri casi, la malattia segue di regola una trasmissione autosomica recessiva.
L'eterogeneità genetica si accompagna a una marcata variabilità fenotipica. Anche all'interno dello stesso gene, il tipo e la sede della variante possono influenzare gravità, età d'esordio, presenza di malformazioni cerebrali e risposta al trattamento.
Fisiopatologia Il complesso della piruvato deidrogenasi catalizza la decarbossilazione ossidativa del piruvato a acetil-CoA, passaggio necessario perché i prodotti della glicolisi entrino nel ciclo di Krebs e alimentino la fosforilazione ossidativa. Quando l'attività del complesso è ridotta:
il piruvato si accumula; una quota maggiore di piruvato viene convertita in lattato; si riduce la disponibilità di acetil-CoA derivato dai carboidrati; si genera un deficit energetico cellulare, particolarmente rilevante nel cervello.
Ne conseguono acidosi lattica, acidosi metabolica, alterazioni dello sviluppo cerebrale e sintomi neurologici di varia gravità.
Epidemiologia La sindrome è una malattia rara e la sua prevalenza esatta non è nota. La sottodiagnosi, la variabilità clinica e la possibile sovrapposizione con altri disordini mitocondriali o con altre cause di acidosi lattica rendono difficile una stima epidemiologica precisa.
Manifestazioni cliniche Il quadro clinico è estremamente variabile. Le manifestazioni più comuni comprendono:
ritardo dello sviluppo psicomotorio; ipotonia; crisi epilettiche o epilessia; disturbi della coordinazione, inclusa atassia; difficoltà di alimentazione; episodi di acidosi lattica; microcefalia; disturbi respiratori, in particolare apnea o ipoventilazione nelle forme più gravi.
Le forme neonatali severe possono manifestarsi nelle prime ore o nei primi giorni di vita con encefalopatia, grave acidosi lattica, difficoltà respiratoria e prognosi sfavorevole. Altri pazienti presentano una forma infantile con ritardo globale dello sviluppo, ipotonia e crisi convulsive, mentre in alcuni casi sono descritte forme più lievi o a esordio tardivo, con atassia, miopatia, neuropatia periferica o disturbi parossistici del movimento.
Neuroimaging L'imaging a risonanza magnetica cerebrale può mostrare un ampio spettro di alterazioni, fra cui:
atrofia cerebrale; ventricolomegalia asimmetrica; disgenesia o agenesia del corpo calloso; lesioni dei gangli della base; quadri compatibili con sindrome di Leigh; cisti periventricolari o alterazioni della sostanza bianca.
In epoca prenatale sono stati descritti, in alcuni casi, microcefalia, ventricolomegalia, ipoplasia cerebellare e anomalie del corpo calloso già all'ecografia o alla risonanza magnetica fetale.
Diagnosi La diagnosi si basa sull'integrazione di dati clinici, biochimici, enzimatici e genetici.
Indagini biochimiche Tra gli elementi più frequenti vi sono:
aumento del lattato plasmatico; aumento del piruvato plasmatico; aumento del lattato e del piruvato nel liquor; alanina plasmatica elevata; rapporto lattato/piruvato normale o moderatamente aumentato, spesso inferiore a quello tipico dei difetti primitivi della catena respiratoria.
La misurazione del piruvato richiede particolare attenzione preanalitica, poiché errori di raccolta o conservazione possono falsarne il valore.
Test enzimatici e genetici L'attività del complesso può essere valutata in fibroblasti coltivati, linfociti o tessuto muscolare, sebbene la sensibilità vari in base al tessuto analizzato e al gene coinvolto. Oggi la conferma diagnostica si basa in larga misura sull'analisi molecolare dei geni correlati al complesso PDH, spesso tramite pannelli multigenici o sequenziamento dell'esoma.
Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale comprende altri errori congeniti del metabolismo e altre malattie mitocondriali con acidosi lattica, tra cui la sindrome di Leigh, alcuni difetti della sintesi o del trasporto dell'acido lipoico e altri difetti della decarbossilazione ossidativa del piruvato.
Trattamento Non esiste, allo stato attuale, una terapia risolutiva. Il trattamento è multidisciplinare e comprende misure nutrizionali, farmaci di supporto e presa in carico neurologica e riabilitativa.
Dieta chetogenica La dieta chetogenica è considerata il trattamento di riferimento nei casi con deficit primario del complesso PDH, perché fornisce corpi chetonici come substrato energetico alternativo ai carboidrati e può ridurre la tendenza all'acidosi lattica.
Gli studi osservazionali disponibili indicano che la dieta chetogenica può migliorare controllo delle crisi, atassia, acidosi lattica, sonno e, in alcuni casi, funzioni cognitive e motorie, soprattutto quando è instaurata precocemente e mantenuta con adeguata chetosi. Il rapporto tra grassi e quota combinata di proteine e carboidrati varia in funzione dell'età, della tolleranza e del fenotipo clinico, e deve essere individualizzato.
Altre terapie Tra gli interventi aggiuntivi sono riportati:
supplementazione con tiamina, in particolare nei pazienti con varianti potenzialmente responsivi; trattamento delle crisi epilettiche con farmaci antiseizure; fisioterapia, terapia occupazionale e supporto logopedico; correzione delle alterazioni dell'equilibrio acido-base; supporto nutrizionale enterale, talora mediante gastrostomia, soprattutto nei pazienti che non riescono a mantenere adeguatamente la dieta chetogenica per via orale.
Sono stati descritti anche impieghi selezionati di acido lipoico, bicarbonato o citrato come terapia tampone e, in casi particolari, di altre strategie metaboliche; tuttavia, l'efficacia di questi approcci è meno consolidata di quella della dieta chetogenica.
Prognosi La prognosi è molto variabile. Le forme a esordio neonatale con gravi malformazioni cerebrali o acidosi lattica persistente hanno spesso decorso severo e possono condurre a morte precoce. Le forme più lievi o a esordio più tardivo possono consentire una sopravvivenza più lunga, ma spesso con esiti neurologici persistenti di grado variabile.
La prognosi sembra influenzata da vari fattori, tra cui il gene coinvolto, la gravità del difetto funzionale, la presenza di anomalie strutturali cerebrali e la precocità del trattamento, in particolare della dieta chetogenica.
Storia Il deficit del complesso della piruvato deidrogenasi è stato riconosciuto come entità clinica distinta nella seconda metà del XX secolo, con la progressiva identificazione delle diverse subunità enzimatiche, dei relativi geni e dei loro fenotipi clinici. L'evoluzione delle tecniche di biologia molecolare e del neuroimaging ha ampliato la conoscenza dello spettro clinico, includendo forme prenatali, infantili e dell'adulto.
Note
Bibliografia
Voci correlate Piruvato deidrogenasi (complesso enzimatico) Acido piruvico Acetil-coenzima A Mitocondrio Ciclo di Krebs Acidosi lattica Acidosi metabolica Ipotonia Atassia Microcefalia Imaging a risonanza magnetica Dieta chetogenica Epilessia Errore congenito del metabolismo
Categoria:Malattie metaboliche Categoria:Malattie genetiche Categoria:Malattie rare Categoria:Neurologia