Fu ministro dei Lavori pubblici nel 1862, ministro della Marina (1866-1867), ministro delle finanze (1867) e otto volte Presidente del Consiglio dei ministri del Regno d'Italia dal 1876 al 1887, anno della sua morte. Durante i governi da lui presieduti ricoprì anche la carica di ministro degli esteri (1877-1879, 1885, 1887), ministro dell'interno (1879-1887), ministro delle finanze (1876-1877) e ministro dei lavori pubblici (1877).

Fu esponente moderato della Sinistra storica della quale divenne il capo nel 1873 alla morte di Urbano Rattazzi. All'interno del suo schieramento politico fu antagonista di Francesco Crispi, Giovanni Nicotera e Benedetto Cairoli.

Nel 1876 guidò il primo governo della storia d'Italia formato da soli politici di Sinistra. Tale esecutivo varò la riforma scolastica istituendo l'istruzione obbligatoria, laica e gratuita per i bambini dai 6 ai 9 anni.

Benché filofrancese, per rompere l'isolamento dell'Italia, nel 1882 accettò la Triplice alleanza con Austria e Germania, per la quale ottenne una formula marcatamente difensiva. Lo stesso anno portò a termine la riforma elettorale che fece salire gli aventi diritto al voto dal 2 al 7% della popolazione.

Fu il fautore del trasformismo, un progetto che prevedeva il coinvolgimento di tutti i deputati che volessero appoggiare un governo progressista a prescindere dagli schieramenti politici tradizionali, che Depretis considerava superati. Fu appoggiato in questo progetto dal capo della Destra storica Marco Minghetti, di cui Depretis aveva preso il posto come primo ministro nel suo primo governo.

I governi "trasformisti" così costituiti eliminarono definitivamente la tassa sul macinato, introdussero le tariffe doganali favorendo l'industria (soprattutto settentrionale) e vararono l'espansionismo italiano in Africa.

Il trasformismo, tuttavia, ridusse il potere di controllo del parlamento e favorì eccessi nelle spese statali.

La gioventù Agostino Depretis nacque il 31 gennaio 1813 a Cascina Bella, frazione del comune di Mezzana Corti Bottarone (oggi Bressana Bottarone, in provincia di Pavia), nel territorio del Regno di Sardegna al tempo in cui questo era annesso all'Impero napoleonico. Era figlio di Francesco, amministratore dei beni della famiglia Gazzaniga, e di Maria Antonia Tronconi. Restauratosi il Regno di Sardegna, Agostino si laureò in legge ed esercitò per qualche tempo l'avvocatura. Divenne popolare per il sostegno che diede all'estensione della rete ferroviaria ai piccoli centri delle sue terre d'origine; il tronco ferroviario che collega Bressana Bottarone a Broni, a volte, viene ancora oggi soprannominato ferrovia Depretis. Di idee mazziniane, ma moderato, nel 1848 prese il posto nella Camera dei deputati piemontese dell'avvocato Paolo Farina (1806-1871) che al seggio di Broni preferì quello di Genova. Così nominato nella prima legislatura piemontese tra le file di quella che sarà definita la Sinistra storica, fondò a Torino il giornale Il Progresso, trasformatosi poi nel Diritto..

Rieletto, Depretis iniziò ad acquistare autorità e la Camera lo elesse vicepresidente nella II e III legislatura, confermandolo in quell'incarico nella VI. Nel 1849 fu tra i deputati scelti dalla Camera per recarsi ad Oporto e annunciare al re di Sardegna in esilio Carlo Alberto che il parlamento lo aveva proclamato il "Magnanimo".

Con Mazzini e contro Cavour (1853-1861)

Originario di un'area geografica vicina ai confini del regno Lombardo-Veneto austriaco, Depretis partecipò alle cospirazioni contro gli Asburgo. Nel 1853 procurò a Giuseppe Mazzini le 25.000 lire che servirono per la tentata insurrezione di Milano del 6 febbraio.

Nello stesso periodo fu oppositore della politica del presidente del Consiglio piemontese Camillo Benso di Cavour e votò contro i principali progetti da lui presentati, compreso quello per la spedizione inviata alla guerra di Crimea. Nonostante ciò, dopo l'annessione della Lombardia, Cavour lo nominò nel 1859 governatore di Brescia.

Nel 1860 Giuseppe Garibaldi, durante l'Impresa dei Mille, liberata la Sicilia, affidò a Depretis il governo dell'isola dietro suggerimento dell'ammiraglio Carlo Pellion di Persano. A metà luglio dello stesso anno Depretis si recò a Palermo per affrettare il plebiscito che avrebbe unito la Sicilia all'Italia, ma non vi riuscì per le resistenze fatte dai collaboratori di Garibaldi: alla metà di settembre rassegnò le dimissioni.

L'anno seguente Depretis votò contro la cessione alla Francia di Nizza e Savoia e nello stesso periodo entrò nella Società Emancipatrice Italiana, che stabiliva che l'unità nazionale doveva avvenire al di fuori dell'ideale repubblicano.

Ministro e capo della Sinistra (1862-1875) Dopo la morte di Cavour, Vittorio Emanuele II aveva dato l'incarico di presidente del Consiglio a Bettino Ricasoli e subito dopo a Urbano Rattazzi. Costui introdusse nell'esecutivo alcuni elementi della Sinistra moderata, tra cui Agostino Depretis a cui fu affidato il ministero dei Lavori pubblici.

Quest'ultimo giustificò la propria presenza in un governo con elementi di Destra col fatto che

Il governo durò poco: dal 3 marzo all'8 dicembre 1862, perché i ministri furono coinvolti nelle polemiche succedute alla giornata dell'Aspromonte e accusati di non aver saputo o voluto prevenire la tentata spedizione di Garibaldi su Roma che fu poi malamente stroncata..

Inoltre Francesco Crispi, della Sinistra di derivazione mazziniana e garibaldina, accusò il governo e Depretis di aver montato i moti mazziniani di Sarnico del maggio 1862 per screditare Garibaldi. Dopo la caduta del governo Rattazzi, quindi, fu facile pronosticare la fine della carriera politica di Depretis, proprio mentre Crispi veniva eletto presidente della Sinistra parlamentare..

Depretis rimase così in disparte nel corso dell'VIII legislatura (1863-65), ma partecipò regolarmente ai lavori parlamentari intervenendo sulle leggi di unificazione amministrativa dichiarandosi ostile al regionalismo. Ritrovò il suo posto all'opposizione nella campagna elettorale del 1865 e all'aprirsi della IX legislatura fu eletto vicepresidente della Camera.

La guerra contro l'Austria

Nella primavera del 1866, in previsione della guerra con l'Austria dopo la firma dell'alleanza italo-prussiana, Ricasoli aveva avuto dal re l'incarico di sostituire il presidente del Consiglio, il generale Alfonso La Marmora, che sarebbe partito per il fronte. Vittorio Emanuele II aveva anche chiesto di sondare la possibilità di dare vita a un esecutivo di "conciliazione nazionale" che includesse esponenti della Sinistra. Ricasoli offrì allora il ministero della Marina a Depretis, il quale dovendo essere subordinato alla Destra fu molto titubante e accettò solo all'ultimo momento. Il secondo governo Ricasoli si costituì il 20 giugno 1866, il giorno stesso in cui iniziò la terza guerra di indipendenza con l'Austria. Comunicando la propria nomina all'ammiraglio Persano, comandante della flotta, Depretis gli assicurò il pieno appoggio, e il 21 ordinò alla flotta di lasciare Taranto e di dirigersi verso Ancona.

Il 14 luglio, poiché l'opinione pubblica dopo la sconfitta di Custoza reclamava un'azione energica della flotta, Depretis si recò ad Ancona ed ebbe un lungo colloquio con Persano. Due giorni dopo le navi italiane uscirono dalla base e il 20 si scontrarono con la flotta austriaca subendo nella battaglia di Lissa una pesante disfatta. Le responsabilità dell'ammiraglio furono subito evidenti e Depretis insistette sulla necessità di sottomettere Persano ad un processo. Nominò inoltre una commissione d'inchiesta che riferisse sulle reali condizioni della Regia Marina.

Alla guida della Sinistra L'anno dopo, dimessosi Antonio Scialoja da ministro delle finanze, Depretis fu chiamato e ricoprire quella carica per un breve periodo, e cioè dal 7 febbraio al 10 aprile 1867, giorno in cui cadde il governo Ricasoli. Tornato semplice deputato, rimase con Rattazzi all'opposizione e, morto quest'ultimo nel 1873, fu scelto quale suo erede e capo della Sinistra.

Poco dopo, il 25 giugno 1873, il governo di Destra di Giovanni Lanza cadde, battuto da una votazione che vide unite la Sinistra moderata di Depretis e una larga parte della Destra non più solidale con il ministro delle finanze Quintino Sella. Costui era stato infatti abbandonato per aver proposto un ulteriore inasprimento fiscale allo scopo di ottenere il pareggio di bilancio..

Vittorio Emanuele II chiese allora all'esponente della Destra Marco Minghetti di formare un nuovo governo invitandolo a considerare uomini della Sinistra moderata, fra cui Agostino Depretis. Minghetti accolse il suggerimento ma i suoi sforzi per accordarsi con Depretis furono vani..

Costituito il governo Minghetti, le elezioni del 1874 si incentrarono sul tentativo, riuscito, dell'ex garibaldino calabrese Giovanni Nicotera di battere l'egemonia della Destra. Egli aveva fatto leva sul malcontento del Mezzogiorno riuscendo a far assumere un peso rilevante alla Sinistra meridionale (dei 232 rappresentanti dell'opposizione solo 85 non erano meridionali). Il risultato regionalista delle elezioni portò ad un clima di tensione all'interno dell'opposizione, che Depretis riuscì a gestire consentendo alla Sinistra di rimanere unita. Ciò si rivelò decisivo per minare le forze di Destra, divise dopo la flessione elettorale eppure in grado di mantenere la maggioranza..

Il discorso di Stradella del 10 ottobre 1875

Forte del successo conseguito, Nicotera accelerò le trattative con la Destra per creare un governo che avesse come priorità la soluzione dei problemi del Mezzogiorno. Depretis decise allora di scendere in campo e, per contenere la fuga in avanti di Nicotera, il 10 ottobre 1875 tenne il cosiddetto "discorso di Stradella", che delineò la sua politica..

Innanzi tutto sostenne la necessità di combattere il clericalismo; promosse l'istruzione elementare laica, obbligatoria e gratuita; affermò la necessità di allargare il diritto di voto alle fasce della popolazione meno abbienti (all'epoca il suffragio era regolato dal censo); si dichiarò favorevole ad un parziale decentramento del potere dello Stato; e ribadì la sua contrarietà alla tassa sul macinato, ritenendola «la negazione dello Statuto [albertino]»..

Nel discorso di Stradella, Depretis pronunciò qualche parola anche sulla politica estera. Affermò che sarebbe stata sua intenzione non mutare indirizzo, continuare la politica della Destra per dedicare tutte le sue energie alle riforme interne. Disse tuttavia: «L'Italia ha bisogno di quiete [...]; ma è evidente che le sue simpatie si volgeranno verso i popoli e verso i governi che sono decisi a procedere sulla via della civiltà»..

A capo dei primi governi di Sinistra (1876-1879) La "rivoluzione parlamentare" L'ascesa della Sinistra di Depretis al potere fu cosa compiuta quando la Destra del governo Minghetti si spezzò sulla richiesta di quest'ultimo di ricomprare le ferrovie che erano state assegnate nel 1865 a società private bisognose di sovvenzioni pubbliche. Gli avversari di Minghetti lo accusarono di statalismo e bismarckismo. Depretis, Nicotera e soprattutto il dissidente della destra toscana Ubaldino Peruzzi determinarono così, il 18 marzo 1876, la fine del governo Minghetti.. Fu la cosiddetta "rivoluzione parlamentare".

Il primo governo Depretis

Vittorio Emanuele II constatò senza particolari timori l'esaurimento di una fase politica incaricando per la formazione di un nuovo governo il capo dell'opposizione Depretis. Costui iniziò le trattative e il 25 marzo 1876 presentò il suo primo esecutivo composto esclusivamente, per la prima volta nella storia del Regno d'Italia, da uomini di Sinistra.. Fra loro vi erano alcune personalità di grande rilievo come Giovanni Nicotera all'interno, Pasquale Stanislao Mancini alla giustizia, Michele Coppino all'istruzione, Luigi Mezzacapo alla guerra e Benedetto Brin alla Marina..

Nelle vesti di presidente del Consiglio, Depretis auspicò