Lipospadia (dal latino "hypospadiasis", "hypospadia" e dal greco "υπό" = inferiore + "σπαδόν" = cava, la fessura; hypospadias in inglese) è una malformazione congenita dovuta ad un incompleto e anomalo sviluppo dell'uretra e del pene. Il difetto interessa l'apparato genito-urinario maschile e coinvolge la posizione del meato uretrale, di calibro spesso ridotto, sul lato ventrale mediano (rafe) dell'organo riproduttivo. Presenta tipicamente una mancata fusione cutanea prepuziale (il glande rimane scoperto) e spesso un incurvamento dell'astaCurrent concepts in hypospadiology. Mouriquand et Mure, British Journal of Urology, 2004. Da US National Library of Medicine National Institutes of Health PMID 15086439. In un approccio più ampio e moderno è definibile come "ipoplasia della parte addominale del pene, distale dal luogo di divisione del corpo spugnoso". A seconda della gravità l'ipospadia può essere considerata un leggero difetto estetico o un problema anatomo-fisiologico assai più grave, che rende difficile la minzione, aumenta il rischio di infezioni e contribuisce ad una generale disfunzione sessuale oltre che a importanti problemi psicologici. La branca specialistica medica che si occupa dello studio di questa malformazione è l'urologia pediatrica; in Italia i reparti ospedalieri responsabili del suo trattamento sono quelli di Chirurgia Pediatrica e, meno frequentemente, di Urologia. È strettamente correlata all'epispadia, 1998..
Storia Il primo ad usare un termine arcaico per questa condizione fu Galeno nel II secolo d.C. Galeno non era estraneo alla corda del pene (chorda), un difetto fisico che impediva spesso ai pazienti ipospadici di concepire prole. I chirurghi medievali francesi Ambroise Paré e Pierre Dionis diedero in seguito il nome corrente ipospadia. Una delle prime descrizioni sul trattamento chirurgico del difetto proviene dal I secolo d.C.: Heliodor Antyl eseguì in quest’epoca un'amputazione della parte distale dei genitali su un paziente. Lo stesso metodo fu usato anche dal medico bizantino Paolo di Egina (625-690). Questa pratica per il trattamento dell'ipospadia rimase in uso per quasi dieci secoli; le uniche eccezioni sono le menzioni di diverse procedure nel lavoro di Galeno e nel Talmud ebraico. La fase successiva nella storia della gestione della patologia fu l'introduzione di piccoli tunnel nel pene e della cannulazione per cercare di ricostruire la mancata continuità anatomica. Abulcasis (936-1013) e Şerafeddin Sabuncuoğlu utilizzarono nelle loro metodiche dei piccoli tubicini cavi di piombo, Guy de Chauliac di argento e Sir Astley Coopernel nel 1815 usò un catetere flessibile in gomma, così come Dupuytren e Mettauer nel 1842. Gli inizi della moderna chirurgia risalgono però al XIX secolo; le più importanti opere classiche sul trattamento di questa malformazione state scritte da Mettauer, Duplay, Lauenstein, Edmunds, Blair e Byers.
Epidemiologia La presenza di ipospadia alla nascita è stimata in circa 2-4 x 1000 neonati maschi nati vivi (epidemiologia rara). Un rischio più elevato è stato riscontrato nei bambini le cui famiglie avevano precedenti casi della patologia (incidenza 1:80-1:100). Negli ultimi decenni questa malformazione è diventata sempre più comune nei paesi occidentali: negli anni 1970-1980 la frequenza è raddoppiata sulla base statistica storica e dal 1980 ad oggi si è passati dallo 0,24% allo 0,52% di frequenza in Danimarca, dallo 0,2% allo 0,4% negli USA e dallo 0,28% allo 0,43% in Australia. Le ragioni di questo fenomeno rimangono inspiegabili.
Nella letteratura medica classica è possibile trovare informazioni sulla maggior riscontrabilità del difetto nelle persone di etnia nera e di origine ebraica. Attualmente si ritiene che l'incidenza sia simile in tutte le popolazioni (anzi che sia più rara tra i bambini di discendenza sub-sahariana e più frequente fra quelli del bacino del Mediterraneo) e che le differenze descritte siano dovute ad errori nella metodologia di ricerca.
Eziologia Fattori genetici, endocrini e ambientali sono postulati come cause multifattoriali dell'ipospadia (arresto dello sviluppo dei genitali esterni), anche se il meccanismo d'azione preciso non è ancora del tutto chiarito. Il coinvolgimento della genetica è dimostrato dalla familiarità della condizione (manifestazione stimata attorno al 20% tra consanguinei e al 14% nei fratelli) e numerosi studi sono stati compiuti in tal senso. In passato si ipotizzava l'azione di un singolo gene a trasmissione autosomica dominante a bassa penetranza o autosomica recessiva con espressività incompleta nella comparsa della malformazione, mentre oggi le ultime ricerche indicano un modello ad eredità multifattoriale autosomica a penetranza variabile. I presunti fattori ambientali comprendono invece l'esposizione della donna a composti chimici come estrogeni e fitoestrogeni da piante alimentari (ad es. semi e latte di soia), alcuni funghi, sostanze nocive come il DDT e prodotti come il Vinclozolin (classificato "endocrine disrupting chemical agent"). In uno studio pubblicato su Lancet nel 2002, è stato riscontrato un aumento di 20 volte del rischio di ipospadia nei bambini con madri che hanno ricevuto dietilstilbestrolo durante la gestazione (un antiabortivo), ma lavori successivi hanno suggerito una relazione meno chiara. È stata rilevata inoltre un'attinenza tra il verificarsi del difetto e l'adesione delle madri a una dieta vegetariana per i primi sei mesi di vita del feto, l'assunzione di vari farmaci per uso umano, di anticoncezionali ormonali nel primo trimestre di gravidanza (con incremento del rischio di sviluppare forme medie e anteriori della patologia), nell'uso di integratori di ferro e nell'azione del virus dell'influenza anch'esso durante il primo trimestre gravidico. Il maggior rischio statistico di sviluppare l'ipospadia riguarda i nati da genitrici molto giovani e anziane; l'insufficienza placentare (che può dare sofferenza fetale ipossica) è spiegata dall'occorrenza più frequente della malformazione nei neonati con basso peso al concepimento e nei gemelli (in questi ultimi aumenta il rischio di sviluppare forme posteriori). Altre cause eziologiche ipotizzate includono il deficit del fattore di crescita epiteliale (EGF), anomalie nei recettori EGF, l'esposizione a radiazioni ionizzanti, carenze vitaminiche, alto BMI della madre, ipertensione gravidica, disordini della biosintesi del testosterone e il difetto enzimatico della 5α-reduttasi; diversi studi e ricerche sono inoltre attualmente in corso. Più il disturbo scatenante la condizione farà la sua comparsa precocemente durante la gravidanza e più grave sarà il manifestarsi dell'ipospadia. Questa è inoltre più comune nei bambini nati prematuramente e da fecondazione assistita.
Patogenesi
La causa patologica dell'ipospadia - riscontrabile durante lo sviluppo del bambino nel grembo materno - è un disturbo del processo di fusione dei bordi delle pliche genito-urinarie embrionali costituenti l'uretra (plicae urogenitale) e della formazione della struttura interna del pene. Questo evento consiste nella rottura della chiusura della piastra tubolare (o piastra/piatto uretrale, ossia il canale in formazione) in un punto qualsiasi e/o nell'alterazione della ricanalizzazione del cordone ectodermico all'interno del glande. Il tubercolo genitale maschile si accresce infatti in senso prossimo-distale formando dall'endoderma dapprima l'uretra posteriore (prostatica e membranosa) e in seguito dall'ectoderma quella anteriore (porzioni bulbare e peniena) mentre l'uretra glandulare si sviluppa successivamente in maniera autonoma (anch'essa dall'ectoderma) per invaginazione, seguendo una direzione opposta e andando incontro alla seconda.
La parte del condotto urinario ubicata nel glande si genera quindi relativamente tardi, intorno ai 4 mesi di gestazione (quando il cordone cellulare ectodermico è libero), e si unisce alla fine del segmento dell'asta; il disordine di questo processo è la causa delle forme frontali (o anteriori) della malformazione.
Se i lembi genitali laterali del feto (tori genitales) non si fondono (come dovrebbe correttamente avvenire intorno alle 10 settimane di gravidanza), lo scroto si divide e il meato uretrale si posiziona tra le due parti dello scroto scisso (ipospadia scrotale). Quando l'apertura esterna dell'uretra è vicino all'ano (nel perineo), gli organi riproduttivi di solito non sono formati e hanno l’aspetto di una pseudovagina (sono questi i tipi più gravi di ipospadia).
Le forme intermedie della malformazione sono una via di mezzo tra i disturbi glandulari-frontali e quelli scroto-perineali.
Di seguito sono elencate le varie fasi embriologiche di sviluppo e differenziazione sessuale maschile:
6ª settimana di gravidanza: si forma il tubercolo genitale indifferenziato del feto. Fino alla 7ª-8ª settimana i genitali esterni del maschio e della femmina sono uguali. È solo a partire da questo momento che iniziano a diversificarsi i due sessi; Tra la 7ª e la 14ª settimana: inizio dello sviluppo del pene; 9ª-10ª (15ª) settimana: le pliche genitali interne si fondono per effetto del testosterone prodotto dal testicolo in accrescimento (controllato a sua volta dall'ipofisi fetale e dalla placenta materna) e formano l’uretra peniena. Il processo termina alla fine del 3º trimestre di gestazione. L'uretra glandulare è l’ultima a comparire (da un'introflessione nel tessuto del glande che si ricollega all’uretra dell'asta). Dorsalmente al canale urinario il mesenchima forma i corpi cavernosi (a funzione erettile), la fascia di Buck (che circonda i corpi cavernosi e riveste il corpo spugnoso), il corpo spugnoso (tessuto erettile di supporto) e il dartos (contenente i vasi linfatici e le vene superficiali). Varie cause di disturbo (genetica, fattori ambientali ecc...) interagenti con gli ormoni endogeni imputati allo sviluppo degli organi sessuali possono portare ad un'alterazione della produzione, della conversione periferica, dell'azione e del bilancio complessivo dei fattori endocrini, mentre altre possono interagire con la componente ormonale esogena inficiando così in entrambi i casi con il corretto sviluppo genitale e causando il verificarsi dell'ipospadia.
Riassumendo in parole semplici possiamo considerare le pliche genitali uretrali in formazione come una sottile lamina di carta i cui lembi si curvano su se stessi tubulizzandosi e fondendosi a partire dalla base del pene, che rimane curvo fino alla fine del processo. Un secondo processo di invaginazione a imbuto parte dal glande verso il basso e va incontro al precedente foglietto. Tutto questo è mediato dall'azione chimica degli ormoni. L'ipospadia è quindi sostanzialmente un'interruzione di questi due eventi (o solamente di uno, quando il meato è situato sopra la corona glandulare) ad una certa altezza rispetto all’asta del membro e in un certo momento temporale per interferenze con gli androgeni. Più questo avviene verso lo scroto e più grave sarà la manifestazione della malformazione. Dato che il pene, come detto, non si raddrizzerà fino a che la fusione del canale urinario non risulterà completa, questa condizione di incurvamento spesso permane.
Quadro clinico