Il genoma umano è la sequenza completa di nucleotidi che compone il patrimonio genetico dellHomo sapiens, comprendente il DNA nucleare e il DNA mitocondriale.
Ha un corredo approssimativamente di 3,2 miliardi di paia di basi di DNA contenenti all'incirca 20 000 geni codificanti per proteine Finishing the euchromatic sequence of the human genome : Article : Nature.
Il Progetto genoma umano ha identificato una sequenza di riferimento eucromatica, che è utilizzata a livello globale nelle scienze biomediche. Lo studio ha inoltre scoperto che il DNA non codificante assomma al 98,5%, più di quanto fosse stato previsto, e quindi solo circa l'1,5% della lunghezza totale del DNA si basa su sequenze codificanti. Initial sequencing and analysis of the human genome : Article : Nature
Caratteristiche
Cromosomi Il DNA nucleare umano si raggruppa in 24 tipi di cromosomi: 22 autosomi, più due cromosomi che determinano il sesso (cromosoma X e cromosoma Y). I cromosomi 1–22 sono numerati in ordine di lunghezza decrescente. Le cellule somatiche hanno due copie dei cromosomi 1–22 provenienti ognuna da un genitore, più un cromosoma X dalla madre e un cromosoma X o Y (rispettivamente nella femmina e nel maschio) dal padre, per un totale di 46 cromosomi distribuiti in 23 coppie, 22 di cromosomi omologhi (autosomi) e una di cromosomi sessuali (eterosomi).
Geni È stata ipotizzata l'esistenza di circa 20.000 geni codificanti proteine. Il numero stimato di geni umani è stato ripetutamente abbassato dalle iniziali predizioni di 100.000 o più man mano che la qualità del sequenziamento genomico e dei metodi di predizione dei geni sono migliorati, e potrebbe scendere ulteriormente. Secondo una stima di Craig Venter (nel 2007) i geni sarebbero 23.224, mentre secondo Jim Kent (2007) sarebbero 20.433 codificanti e 5.871 non codificanti.
Sorprendentemente, il numero di geni umani sembra essere solo poco più del doppio rispetto a quello di organismi molto più semplici, come Caenorhabditis elegans e Drosophila melanogaster. In ogni caso, le cellule umane utilizzano massicciamente lo splicing alternativo per produrre un gran numero di proteine differenti da un singolo gene, e si pensa che il proteoma umano sia molto più grande di quello degli organismi summenzionati.
La maggior parte dei geni umani ha esoni multipli e degli introni, che sono frequentemente molto più lunghi degli esoni fiancheggianti.
I geni umani sono distribuiti in maniera non uniforme lungo i cromosomi. Ogni cromosoma contiene varie regioni ricche di geni e poveri di geni, che sembrano correlate con le bande cromosomiche e il contenuto in GC. Il significato di questa alternanza non casuale di densità genica non è ben compresa allo stato attuale della conoscenza scientifica.
In aggiunta ai geni codificanti proteine, il genoma umano contiene diverse migliaia di geni codificanti un RNA, incluso tRNA, RNA ribosomico e microRNA, oltre ad altri geni a RNA non codificanti.
Dimensione dei geni codificanti per proteine La dimensione dei geni codificanti per proteine del genoma umano è estremamente variabile (Tabella 1). Per esempio, il gene per l'istone H1A (HIST1H1A) è relativamente corto e semplice, non avendo introni e producendo un RNA messaggero lungo 781 basi e codificando una proteina di 215 amminoacidi (648 basi di sequenza codificante). Il gene per la distrofina (DMD) è uno tra i più lunghi geni codificanti per proteina raggiungendo le 2200 migliaia di basi di lunghezza. Il gene per la titina (TTN) invece, è il gene codificante per proteina con la sequenza codificante più lunga (114.414 basi), con il più alto numero di esoni (363) e con l'esone singolo più lungo (17.106 basi). Proteina Cromosoma Gene Lunghezza Esoni Lunghezza esoni Lunghezza introni Splicing alternativo Proteina di suscettibilità al cancro della mammella tipo 2 13 BRCA2 84.193 27 11.386 72.807 no Regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica 7 CFTR 190.299286.105 184.194 sì Citocromo b MT MTCYB 1.140 1 1.140 0 no Distrofina X DMD 2.220.391 78 13.897 2.206.494 sì Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi 12 GAPDH 3.971 9 1.493 2.478 sì Subunità beta dell'emoglobina 11 HBB 1.606 3 626 980 no Istone H1A 6 HIST1H1A 781 1 781 0 no Titina 2 TTN 281.435 363 109.224 172.211 sì
Tabella 1. Esempi di geni umani codificanti per proteine. (Dati ricavati da: GeneBase 1.1 e banca dati National Center for Biotechnology Information Gene, Luglio 2017).
Un'analisi iniziale sui dati disponibili nel 2001, l'anno in cui è stata pubblicata per la prima volta la sequenza del genoma umano, stimava che la lunghezza media di un esone fosse di 145 basi (mediana: 122 basi), il numero medio di esoni fosse 8.8 (mediana: 7) e che in media una sequenza codificante codificasse 477 amminoacidi (mediana: 367 ; Tabella 21 in). Da una recente analisi sistematica sui dati aggiornati del genoma umano, risulta che il più lungo gene umano per proteina è RBFOX1, lungo 2470 migliaia di basi. In tutto il genoma umano, considerando un gruppo revisionato di geni codificanti per proteine, i precedenti valori sono stati aggiornati ai seguenti: la lunghezza media di un gene per proteina è stimata essere di 66.577 basi (mediana: 26.288 basi); la lunghezza media di un esone è stimata essere di 309 basi (mediana: 133 basi), il numero medio di esoni è stimato essere 11 (mediana: 8) e una sequenza codificante in media per 553 amminoacidi (mediana: 425 amminoacidi; Tabelle 2 e 5).
Sequenze regolatrici Il genoma umano ha molte differenti sequenze regolatrici che sono cruciali nel controllare l'espressione del gene. Queste sono di solito brevi sequenze che appaiono in prossimità e all'interno dei geni. Una conoscenza sistematica di queste sequenze regolatrici e come agiscono assieme in una rete regolatrice genica sta cominciando solo ora a emergere dall'alta capacità di trattare informazioni attraverso gli studi di genomica comparata.
L'identificazione delle sequenze regolatrici si basa in parte sulla conservazione evoluzionistica. L'evento di divergenza evolutiva tra gli uomini e i topi, per esempio, ha avuto luogo 70–90 milioni di anni fa. In questa maniera paragoni computerizzati di sequenze di geni che identificano sequenze non codificanti conservate daranno indicazione della loro importanza in compiti come la regolazione dei geni.Summary
Un altro approccio della genomica comparata per localizzare le sequenze regolatrici negli uomini consiste nel sequenziamento dei geni del pesce palla. Questi vertebrati hanno essenzialmente gli stessi geni e le stesse sequenze geniche regolatorie dell'uomo, ma con solo un ottavo di DNA “spazzatura”. La sequenza compatta del DNA del pesce palla rende molto più facile la localizzazione dei geni regolatori.
Altro DNA Le sequenze codificanti proteine (specificamente, codificanti esoni) comprendono meno dell'1,5% del genoma umano.. A parte i geni e le sequenze regolatrici conosciute, il genoma umano contiene ampie regioni di DNA la cui funzione, se esiste, rimane ignota. Queste regioni comprendono di fatto la maggior parte, da alcuni stimata intorno al 97%, del genoma umano. Molta di essa comprende:
Elementi ripetuti
Ripetizioni in tandem DNA satellite DNA minisatellite DNA microsatellite Ripetizioni intersperse SINE, ‘'short interspersed nuclear element'’ LINE, ‘' long interspersed nuclear element'’
Trasposoni
Retrotrasposoni Retrotrasposoni dotati di LTR Ty1-copia Ty3-gypsy Retrotrasposoni non dotati di LTR SINE LINE Trasposoni a DNA
Pseudogeni
Ciononostante, vi è ancora una grande quantità di sequenze che non cade all'interno di alcuna categoria nota.
Molte di queste sequenze potrebbero essere un artefatto evolutivo che non presenta alcun fine oggi, e queste regioni sono a volte indicate nel loro complesso come DNA spazzatura o junk DNA. Esiste, tuttavia, una varietà di prove emergenti che indicano come alcune sequenze all'interno di queste regioni possano funzionare in modi non ancora compresi. Recenti esperimenti con microarray hanno rivelato che una frazione sostanziale di DNA non-genico è di fatto trascritto in RNA,”…a tiling array with 5-nucleotide resolution that mapped transcription activity along 10 human chromosomes revealed that an average of 10% of the genome (compared to the 1 to 2% represented by bona fide exons) corresponds to polydenylated transcripts, of which more than half do not overlap with known gene locations. che conduce all'ipotesi che i trascritti risultanti possano avere delle funzioni sconosciute. Inoltre, la conservazione evolutiva lungo i genomi dei Mammiferi di un numero di sequenze così alto da superare la porzione codificante proteine indica che molti, e forse la maggior parte, degli elementi funzionali del genoma rimangano ignoti.”…the proportion of small (50-100 bp) segments in the mammalian genome that is under (purifying) selection can be estimated to be about 5%. This proportion is much higher than can be explained by protein-coding sequences alone, implying that the genome contains many additional features (such as untranslated regions, regulatry elements, non-protein-coding genes, and chromosal structural elements) under selection for biological function.” Attualmente, nonostante queste eccitanti prospettive, gran parte del genoma umano non viene trascritto e non mostra avere una sequenza altamente conservata. La ricerca sull'informazione portata dalle vaste sequenze del genoma umano le cui funzioni rimangono sconosciute è tuttora una delle strade più importanti dell'indagine scientifica.
Variabilità Molti degli studi sulla variabilità genetica umana si sono focalizzati sugli SNPs, single nucleotide polymorphisms, che sono sostituzioni di una singola base lungo un cromosoma. Diverse analisi stimano che uno SNP sia presente in media ogni 100 o ogni 1000 paia di basi nell'eucromatina del genoma umano, sebbene essi non si presentino con una densità uniforme. Di conseguenza è rispettato il detto comune che afferma che “tutti gli uomini sono geneticamente identici almeno al 99%”, anche se questo dovrebbe essere definito da molti genetisti. Una sfida collaborativa su larga scala per catalogare gli SNPs del genoma umano è stata intrapresa dall'International HapMap Project .
I loci genomici e la lunghezza di alcuni tipi di piccole sequenze ripetute sono altamente variabili da persona a persona, e questa caratteristica è alla base del DNA fingerprinting e delle tecnologie per i test di paternità basati sull'analisi del DNA. La porzione eterocromatica del genoma umano, che consta in totale di parecchie centinaia di milioni di paia di basi, è ritenuta essere abbastanza variabile all'interno della popolazione umana (è così ripetitiva e così lunga che non può essere sequenziata accuratamente con le attuali tecnologie). Questa regione non contiene geni e sembra improbabile che risulti qualche effetto fenotipico significativo dalle variazioni tipiche nelle ripetizioni o nell'eterocromatina.
Molte mutazioni genomiche grossolane nelle cellule germinali danno probabilmente embrioni non vitali; tuttavia, un certo numero di patologie umane è correlato ad anomalie genomiche su larga scala. La sindrome di Down, la sindrome di Turner e un numero di altre malattie sono il risultato della non-disgiunzione di interi cromosomi. Le cellule cancerose mostrano frequentemente aneuploidia dei cromosomi e dei bracci cromosomici, sebbene non sia ancora stata stabilita una relazione di causa ed effetto tra l'aneuploidia e il tumore.