La sindrome di Down più propriamente trisomia 21 e, in passato, mongolismo o mongoloidismo, è una condizione cromosomica causata dalla presenza di una terza copia (o una sua parte) del cromosoma 21.. Viene anche abbreviata DS dall'acronimo del suo nome in inglese, Down syndrome. Si tratta della più comune anomalia cromosomica del genere umano, solitamente associata a un ritardo nella capacità cognitiva e nella crescita fisica, oltre che a un particolare insieme di caratteristiche del viso.
Il QI medio degli individui con la sindrome di Down è circa 50, contro il 100 delle persone non affette. Laddove tutti i casi diagnosticati presentano un ritardo cognitivo, la disabilità è molto variabile tra gli individui affetti. La maggior parte rientra nella gamma di «poco» o «moderatamente disabili» dal punto di vista della capacità motoria.
La sindrome prende il nome dal medico britannico John Langdon Down, che ne fece un'ampia descrizione nel suo Observations on An Ethnic Classification of Idiots (1866). benché vi siano al riguardo studi clinici precedenti a opera dei medici francesi J.E.D. Esquirol (1838) ed Édouard Séguin (1844). Nel 1958 ne fu identificata la causa genetica in una trisomia del cromosoma 21.
La sindrome di Down può essere identificata in un bambino anche prima della nascita mediante amniocentesi o villocentesi oppure può essere effettuata una stima del rischio mediante esami genetici su sangue periferico o test combinati (traslucenza nucale, bitest, tritest).
Storia
Il primo medico a caratterizzare la condizione quale forma distinta di disabilità mentale fu John L. Down nel 1862, che la descrisse più ampiamente nel 1866, con il testo citato. Down coniò il termine «mongoloide» per descrivere le persone affette dalla sindrome, in ragione della similitudine somatica con i bambini di etnia "mongola", secondo la terminologia risalente al lavoro di Blumenbach (1795), allora in uso ma in seguito abbandonata. Quasi un secolo più tardi, nel 1961, diciannove genetisti scrissero una lettera al direttore della rivista scientifica britannica Lancet, richiamando l'attenzione sul fatto che detto termine potesse avere «connotazioni fuorvianti» e che fosse ormai una «locuzione imbarazzante» da abbandonare. La rivista britannica promosse e sostenne quindi l'adozione del termine sostitutivo «sindrome di Down».
Parimenti i termini «mongolismo» o «imbecillità mongola» caddero progressivamente in disuso fin dall'inizio degli anni settanta e oggi sono considerati inaccettabili, svilenti o offensivi. L'Organizzazione mondiale della sanità non usa più il termine ufficialmente dal 1965 a seguito di una richiesta formale del delegato della Repubblica Popolare Mongola. I gruppi di tutela dei genitori dei bambini affetti dalla sindrome accolsero favorevolmente l'eliminazione della definizione di «mongoloide», ritenuta impropria e discriminatoria.
Nel 1975 i National Institutes of Health degli USA convocarono una conferenza per standardizzare la denominazione. Il termine trisomia 21 è sinonimo ormai consolidato.
Nel corso del XX secolo la sindrome di Down divenne la forma più riconoscibile di disabilità mentale. La maggior parte degli individui affetti iniziò a ottenere cure mediche riguardo ai problemi associati. Con la nascita del movimento eugenetico, in 33 degli allora 48 stati statunitensi e in diversi altri paesi iniziarono programmi di sterilizzazione forzata delle persone con sindrome di Down e con gradi di disabilità comparabili; per esempio Aktion T4 nel Terzo Reich, programma di sterminio sistematico..
Fino alla metà del XX secolo la causa della sindrome di Down rimase sconosciuta; tuttavia era stata rilevata un'associazione con l'età materna. I testi medici riportavano tale condizione quale combinazione di fattori ereditari non ancora identificati. Altre teorie erano incentrate su possibili lesioni subite durante il parto..
Dal 1950, con lo sviluppo delle tecniche per analizzare il cariotipo, fu possibile identificare le anomalie cromosomiche di numero o di forma e nel 1958 fu individuata come causa della sindrome di Down la presenza di un cromosoma soprannumerario, per la prima volta pubblicato in un articolo di Jérôme Lejeune, Marthe Gautier e Raymond Turpin, e, di conseguenza, la condizione venne definita «trisomia 21»..
Epidemiologia
Il fattore che maggiormente influenza l'incidenza della sindrome di Down è l'età materna. Come si nota dal grafico a destra, quando una donna supera i circa 35 anni di età la probabilità di concepire un figlio affetto da tale condizione aumenta considerevolmente. Tuttavia non si deve ritenere che i bambini che presentano la sindrome abbiano per la maggior parte madri anziane; infatti solo circa 1 su cinque ha una madre di età superiore ai 35 anni, questo perché la maggior parte delle donne concepisce la propria prole in età inferiore.
Secondo l'organizzazione mondiale della sanità l'incidenza della sindrome è compresa nell'intervallo caso ogni 1000 individui nati vivi. Negli Stati Uniti, il centro per la prevenzione e il controllo delle malattie fornisce una stima più elevata di questo dato con circa 1 bambino su 691 che nasce con la condizione. Se tuttavia si dovessero prendere in considerazione i concepimenti con trisomia 21, questi dati sarebbero molto più elevati poiché circa il 75% di queste gravidanze si concludono con un aborto o con la nascita di un feto privo di vita.
Uno studio effettuato nel Regno Unito, che ha analizzato dei dati tra il 1985 e il 2004, ha dimostrato un incremento della prevalenza della condizione sulle gravidanze e sulle nascite totali (da 1,3 a 2,5 su 1000), tuttavia non si è riscontrato alcun aumento considerando solo i nati vivi.
Il primo studio epidemiologico attendibile sulla sindrome di Down nella regione dell'Africa subsahariana risale al 1982 ed è stato effettuato in un ospedale in Nigeria. Questo studio ha stimato una prevalenza di 1,6 casi su 1000 nati vivi, in linea con i dati dei paesi occidentali. Successive indagini hanno portato a confermare o a sovrastimare, seppur di poco, questi valori. Esistono pochi dati sulla prevalenza della sindrome di Down nella popolazione africana, tuttavia un'analisi effettuata presso le zone rurali della regione Mpumalanga in Sudafrica ha messo in evidenza come si fossero registrati 2 soli casi di individui affetti dalla condizione su 4168 bambini tra i 2 e i 9 anni. Questo basso valore (1 su 2084) fa supporre come possa essere alta la mortalità nei primi mesi di vita per un bambino affetto da trisomia 21.
Se a livello globale i dati epidemiologici sulla sindrome di Down sono sovrapponibili e non risentono di correlazioni geografiche, vi è tuttavia l'eccezione degli Emirati Arabi, dove uno studio effettuato a Dubai, che ha preso in considerazione oltre neonati tra il 1999 e il 2003, ha stimato un'incidenza della condizione di 1 ogni 449 nati vivi, con un tasso tra i cittadini di uno ogni 319, mentre una statistica più recente ha stimato un caso ogni 374 nati vivi, ovvero 267 affetti dalla condizione ogni nascite. Ciò si può spiegare con la pressione che molte donne subiscono nel dover mettere al mondo più figli possibili e ciò le spinge quindi a concepirne in età avanzata. Lo stesso governo e gli usi locali favoriscono le donne che decidono di avere una prole numerosa.
Eziologia
L'età materna influenza le probabilità di concepire un bambino con sindrome di Down: uno studio condotto tra il 1970 e il 1989 sugli abitanti dell'Ohio e dell'area metropolitana di Atlanta ha mostrato che quando l'età della madre è compresa tra 20 e 24 anni la probabilità è 1 su 1562, tra 35 e 39 anni è 1 su 214, mentre sopra i 45 anni si attesta a 1 su 19. Sebbene le probabilità aumentino con l'età materna, l'80% dei bambini con sindrome di Down nasce da donne di età inferiore ai 35 anni: ciò è dovuto alla fecondità complessiva in tale fascia di età. Dati recenti suggeriscono inoltre che l'età paterna, in particolare quando supera i 42 anni, possa aumentare il rischio che la sindrome si manifesti nel bambino.Warner, Jennifer. "Dad's Age Raises Down Syndrome Risk, Too",
Nel 1958 fu dimostrato che la sindrome di Down è causata dalla presenza di un cromosoma 21 (o parte di esso) in più nel proprio patrimonio genetico, da qui la definizione di "trisomia 21", come sinonimo della sindrome stessa. In generale, ciò comporta una iperespressione di alcuni geni. Si stima che il cromosoma 21 contenga oltre 300 geni e una recente ricerca ha identificato la regione del cromosoma che contiene quelli principalmente responsabili delle manifestazioni cliniche della sindrome di Down. L'individuazione dei geni coinvolti può aiutare a indirizzare le cure mediche per le persone affette dalla condizione.
La presenza del materiale cromosomico in eccesso può avvenire in molti modi diversi: un cariotipo umano tipico è designato come 46,XX o 46,XY; ciò indica 46 cromosomi con due cromosomi sessuali XX tipico delle femmine e 46 cromosomi con due cromosomi sessuali XY che si riscontra nei maschi. Nell'1-2% dei casi, alcune delle cellule del corpo sono normali e altre cellule presentano la trisomia 21. Questa condizione viene chiamata sindrome di Down con mosaicismo (46, XX/47, XX, 21).
Trisomia 21
La trisomia 21 (conosciuta anche come cariotipo 47, XX,+21 per le femmine e 47,XY,+21 per i maschi), responsabile per circa il 95% dei casi di sindrome di Down, è causata da un evento meiotico non-disgiunzionale che si verifica in un gamete (uno spermatozoo o una cellula uovo) nel corso della meiosi, quando non si ha la separazione dei cromosomi omologhi in anafase I, o se non si verifica nel corso della meiosi II la separazione dei cromatidi fratelli. Come conseguenza, il gamete presenterà una copia extra del cromosoma 21, con un totale di 24 cromosomi. Se combinato con una cellula normale dall'altro genitore, l'embrione avrà quindi 47 cromosomi, con tre copie del cromosoma 21. Circa l'88% dei casi di trisomia 21 sono il risultato dalla non-disgiunzione nel gamete materno e l'8% da quello del gamete paterno, mentre nel 3% essa si verifica dopo che l'ovulo è stato fecondato dallo spermatozoo.
Traslocazione robertsoniana
Il materiale genico supplementare del cromosoma 21 che causa la sindrome di Down può essere dovuto a una traslocazione robertsoniana nel cariotipo di uno dei genitori. In questo caso, il braccio lungo del cromosoma 21 si fonde a un altro cromosoma acrocentrico (cioè caratterizzato da un centromero posto all'estremità), spesso il cromosoma 14 [45,XX o XY,t(14;21)(q10;q10)]. Una persona con una traslocazione è fenotipicamente normale. Durante la riproduzione, si ha un'alta probabilità di creare un gamete con un cromosoma 21 soprannumerario e quindi la nascita di un bambino con sindrome di Down. La condizione dovuta alla traslocazione è spesso definita come sindrome di Down familiare, è indipendente dall'età della madre ed è la causa del circa 4% dei casi osservati.
Mosaicismo Una forma molto meno frequente di trisomia 21, definita "mosaicismo", si verifica circa nel 2% dei casi.. Questa mutazione si presenta dopo il concepimento e la trisomia non si presenta in tutte le cellule dell'individuo ma solo in quelle che provengono dalla riproduzione della cellula mutata. La percentuale delle cellule colpite può variare da poche a quasi tutte, a seconda di quando si è verificata la segregazione anomala dei cromosomi omologhi.
Uno studio ha evidenziato che i casi di mosaicismo sono più comuni nelle femmine che nei maschi e non sembra esserci una correlazione con l'età materna.
Patogenesi