Lacido γ-amminobutirrico (GABA), noto anche come acido 4-amminobutanoico, è un γ-amminoacido composto da quattro atomi di carbonio, isomero dell'acido amminobutirrico ed è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale nell'essere umano. È stato inizialmente scoperto nelle pianteSteward, F. C. "γ-Aminobutyric acid: a constituent of potato tubers?." Science 110 (1949): 439-440. e poi successivamente identificato nel cervello dei mammiferi e successivamente negli animali e in diversi altri organismi, compresi batteri e funghi.

Il suo ruolo neurologico nei mammiferi è rimasto sconosciuto fino alla fine degli anni '50, fin quando gli studi sui neuroni corticali completati alla fine degli anni '60 hanno concluso che il GABA fosse inequivocabilmente inibitorio. Molte ulteriori ricerche sono state condotte per chiarire i meccanismi dell'inibizione indotta dal GABA e il suo ruolo nelle patologie correlate al GABA, tra cui disturbi d'ansia, disturbo da uso di alcol, epilessia, malattie spastiche e ipersonnia idiopatica. L'azione della maggior parte dei farmaci ansiolitici, farmaci antiepilettici e farmaci anestetici agisce come agonista del GABA. Alcuni farmaci antagonisti del GABA, come ad esempio il flumazenil, sono impiegati come antidoti nel trattamento contro il sovradosaggio da agonisti del GABA.

Il GABA è fondamentale per il funzionamento del sistema nervoso centrale dell'uomo, dove circa il 60-75% di tutte le sinapsi sono di tipo GABAergico.

Storia La scoperta dell'acido γ-aminobutirrico come neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale e nell'encefalo risale al 1950, in uno studio pubblicato sul Journal of Biological Chemistry, preceduto da un breve rapporto conferenziale poco primaRoberts, E., and S. Frankel. "γ-Aminobutyric acid in brain." Federation Proceedings. Vol. 9. 1950., dove i ricercatori Eugene Roberts e Sam Frankel non solo identificarono il GABA come uno dei principali amminoacidi nel cervello, ma riportarono che viene sintetizzato e accumulato preferenzialmente in quest'organo. In modo piuttosto sorprendente, la risposta iniziale a questa scoperta fu piuttosto contenuta. Nei primi 5 anni successivi alla relazione di Roberts e Frankel, accompagnata da altri due articoli sul GABA nel cervello pubblicati nello stesso numero di Journal of Biological Chemistry, secondo PubMed, furono pubblicati in quel periodo solo quattro studi aggiuntivi sul acido γ-aminobutirrico nel cervello.

L'attività del GABA nel cervello è stata successivamente chiarita nel 1957 quando ricercatori in Canada riportarono che un composto sconosciuto che presentava attività inibitoria sui neuroni dei granchi d'acqua dolce era in realtà acido γ-aminobutirrico. Il ricercatore Baruch Kanner dell'Università Ebraica Hadassah di Israele, membro del consiglio editoriale del Journal of Biological Chemistry che studia i trasportatori del GABA affermò: "i recettori del acido γ-amminobutirrico principalmente hanno un input inibitorio e sono i principali recettori inibitori nel cervello".

Nel suo studio finale Roberts utilizzò la cromatografia su carta e un colorante chimico, la ninidrina, che reagisce e colora le ammine primarie, per isolare e identificare gli aminoacidi liberi negli estratti cerebrali di topo. Mentre analizzava meticolosamente questi estratti, Roberts trovò un composto reattivo alla ninidrina la cui migrazione sui cromatogrammi su carta non corrispondeva a nessun composto conosciuto contenente ammine. Inoltre, questo misterioso metabolita simile a un aminoacido si accumulava apparentemente a livelli molto più elevati nel cervello rispetto agli altri tessuti. Trattamenti acidi dei tessuti cerebrali non aumentavano questi livelli, suggerendo che questa ammina si presenta esclusivamente nella forma libera nel cervello. Fortunatamente, trovandosi l'ammina singolarmente e migrando abbastanza lontano da altri composti che reagiscono alla ninidrina, permise a Roberts e Frankel di estrarlo dalle strisce tagliate dai cromatogrammi.

I ricercatori estrassero il GABA tramite una tecnica sviluppata da un collega dell'Università di Washington, Sidney Udenfriend, chiamata metodo del derivato isotopico, che li aiutò anche a focalizzare l'attenzione sulla sconosciuta ammina. Attraverso questo approccio multiplo, Roberts e Frankel conclusero che questa ammina associata al cervello era il GABA. Lo studio proseguì utilizzando dei precursori del GABA marcati radioattivamente, dimostrando che anche i tessuti cerebrali possono convertire un altro comune aminoacido cerebrale, l'acido glutammico, in acido γ-aminobutirrico.

La scoperta del 1957 che rivelò che il GABA inibisce l'attivazione dei potenziali d'azione nei neuroni presentò un'altra novità. Altri neurotrasmettitori contenenti ammine di cui erano note le attività all'epoca, come la noradrenalina e l'acetilcolina, sono eccitatori. Kanner osserva che anche l'aminoacido glicina può inibire la neurotrasmissione cerebrale, ma "il GABA è chiaramente quello più abbondante".

Biochimica

Funzione L'acido γ-amminobutirrico di solito provoca l'inibizione dei potenziali d'azione iperpolarizzando i neuroni postsinaptici e riducendo il rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni presinaptici. L'inibizione risultante diminuisce l'attività della cellula interessata, il che si manifesta in effetti che vanno dalla diminuzione della stimolazione motoria nei motoneuroni alla ridotta attività corticale in regioni che includono l'amigdala.

Date la diffusa funzione come neurotrasmettitore inibitorio e la sua ampia distribuzione, non sorprende che sia coinvolto in una vasta gamma di comportamenti, questi includono la regolazione dell'ansia e dello stress, del ritmo circadiano e del sonno, dell'incremento della memoria, dell'umore e persino della percezione del dolore. Livelli bassi o un funzionamento compromesso del GABA sono associati all'eziologia e al mantenimento dello stress acuto e cronico, dei disturbi d'ansia e dei disturbi del sonno come l'insonnia. In particolare, i neuroni e i neurotrasmettitori GABAergici regolano i circuiti cerebrali nell'amigdala per modulare le risposte allo stress e all'ansia sia nelle condizioni normali che patologiche, le vie cortico-medullari per modulare sia il movimento rapido degli occhi (REM) che il sonno non-REM, in particolare il sonno a onde lente, e i nuclei sopraottici per modulare il ritmo circadiano. Inoltre, i siti allosterici sui recettori GABAa permettono di regolare con elevata precisione il livello di inibizione dei neuroni nelle regioni cerebrali pertinenti, e questi siti sono i bersagli molecolari sia dei farmaci ansiolitici che ipnotici. Pertanto, il trattamento farmacologico dei disturbi d'ansia e dell'insonnia di solito utilizza un agonista dei recettori delle benzodiazepine che agisce sulla trasmissione GABAergica, il quale agisce aumentando il legame del GABA con i recettori GABAa al fine di potenziare i segnali inibitori ai gruppi cellulari che regolano l'arousal. Ciò comporta una riduzione dello stress e dell'ansia, una diminuzione della latenza del sonno e un aumento della continuità del sonno.

Ricerche come neurotrasmettitore eccitatorio L'ipotesi che assuma un ruolo di neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale è ancora in via di sviluppo ed ulteriori studi sono necessari. Nei neuroni immaturi presenti nel sistema nervoso centrale embrionale, il GABA è eccitatorio e depolarizza queste cellule a causa di una concentrazione elevata di ioni cloruro intracellulari. L'alta concentrazione di cloruro è principalmente dovuta all'elevata espressione del co-trasportatore attivo sodio-potassio-cloruro (NKCC1), che porta ioni cloruro nel neurone interneuronale in via di sviluppo. Man mano che il neurone si sviluppa, la quantità di NKCC1 attivo diminuisce mentre la quantità del co-trasportatore K-Cl attivo (KCC2) aumenta; KCC2 espelle gli ioni cloruro dal neurone interneuronale. L'effetto netto è che la concentrazione intracellulare di cloruro diminuisce fino a quando il GABA passa dall'essere eccitatorio a inibitorio. Oltre al suo effetto eccitatorio nello sviluppo del sistema nervoso centrale, il GABA è implicato nella differenziazione, migrazione e proliferazione dei neuroni.

Apparati coinvolti È il principale neurotrasmettitore inibitorio nell'encefalo ed è un importante neurotrasmettitore inibitorio nel midollo spinale ed è presente in tutto il corpo umano ed in tessuti periferici, anche se il ruolo svolto in molte regioni rimane un'area di ricerca attiva. Le cellule beta che producono insulina nel pancreas, producono inoltre acido γ-aminobutirrico con la funzione di inibire le cellule alfa del pancreas, stimolare la crescita delle cellule beta e convertire le cellule alfa in cellule beta. Inoltre l'acido γ-amminobutirrico è stato rilevato in concentrazioni variabili e basse in altri apparati, anche se il significato e la funzione di ciò non sono chiari.

È inoltre presente nel sistema nervoso enterico, ipotizzando che possa agire sul sistema nervoso periferico attraverso l'asse intestino-cervello.

Meccanismo d'azione L'azione dell'acido gamma-aminobutirrico coinvolge due recettori distinti, denominati recettore GABA-A e GABA-B.

Recettori GABA-A. Storicamente, il recettore GABA-A è stato differenziato dal recettore GABA-B poiché il baclofene si lega al recettore GABA-A, ma la bicucullina non si legava al recettore GABA-A e viceversa. Il recettore GABA-A è un canale ionico di cloruro legato al ligando transmembrana eteropentamerico presente in quasi tutti i neuroni del sistema nervoso centrale. Sebbene esistano molte isoforme del recettore GABA-A, la maggior parte dei recettori GABA-A contiene subunità alfa e beta, oppure subunità alfa, beta e gamma. Le diverse combinazioni di subunità alfa, beta e gamma in diversi recettori GABA-A influenzano quali farmaci agonisti o antagonisti del GABA si legheranno ad essi. In generale, a causa dell'ingresso di ioni cloruro nel neurone postsinaptico maturo, l'attivazione del recettore GABA-A provoca iperpolarizzazione per ridurre la probabilità di un potenziale d'azione. Recettori GABA-B. Il recettore GABA-B è un recettore accoppiato alle proteine G che inibisce l'attività dell'adenilato ciclasi e dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nei terminali assonali, risultando nella modulazione dell'attività intracellulare e nel rilascio di neurotrasmettitori, rispettivamente. I recettori GABA-B sono presenti come autorecettori che inibiscono il rilascio di GABA o come eterorecettori che riducono il rilascio di glutammato, noradrenalina, serotonina o dopamina. I recettori GABA-B presinaptici sono anche accoppiati ai canali del potassio rettificante verso l'interno accoppiati alle proteine G (GIRK) per stimolare l'assorbimento del potassio e causare iperpolarizzazione, limitando il rilascio di glutammato.

Metabolismo È una molecola endogena ottenuta attraverso la reazione di α-decarbossilazione irreversibile dell'acido L-glutammico o dei suoi sali, catalizzata dall'enzima decarbossilasi dell'acido glutammico. Il GABA viene poi degradato ad opera dell'enzima gaba-transaminasi (GABA-T) che catalizzando sulla molecola una reazione di deaminazione ossidativa dà come prodotto la semialdeide succinica che verrà successivamente ossidata ad acido succinico, intermedio del ciclo di Krebs.

Fisiopatologia

Abuso di alcool