Il carcinoma basocellulare (basal cell carcinoma, BCC) è la più comune neoplasia epidermica maligna. Colpisce in prevalenza la cute fotoesposta ed in particolare quella del viso. Il termine basocellulare deriva dalla somiglianza delle sue cellule a quelle dello strato basale dell'epidermide.
Epidemiologia Il carcinoma basocellulare è la neoplasia maligna più comune nell'uomo. Si stima che da un terzo alla metà dei casi non vengano registrati e che quindi la sua reale prevalenza sia pari a quella di tutte le altre neoplasie maligne messe insieme. Costituisce circa il 75% dei tumori cutanei non-melanomatosi (non-melanoma skin cancer) così chiamati per la loro minore aggressività rispetto al melanoma.
L'incidenza sta aumentando di circa il 10% all'anno negli Stati Uniti e nel Regno Unito, del 7,5% nei Paesi Bassi. Questo fenomeno è in parte dovuto all'invecchiamento della popolazione, ad una maggiore frequenza degli screening e ad una maggiore tendenza a riportare questo tipo di tumore tuttavia il maggiore aumento riscontrato nei carcinomi basocellulari del tronco rispetto a quelli del capo potrebbe indicare una maggiore esposizione ai raggi UV.
Ecco l'incidenza calcolata in alcune nazioni:
Nazione Incidenza Australia 884 per Croazia34 per Danimarca91 per Paesi Bassi88 per Slovacchia38 per Svizzera70 per Regno Unito146 per Stati Uniti170 per
Eziologia L'età è il principale fattore di rischio non modificabile per lo sviluppo di carcinoma basocellulare; circa l'80% dei pazienti ha infatti più di 60 anni e risulta raro prima dei 20 anni. Il sesso maschile ne è più soggetto rispetto a quello femminile e ha il 30% di probabilità in più di sviluppare un secondo carcinoma basocellulare, soprattutto nei sei mesi successivi all'insorgenza della prima lesione e nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Fattori genetici La sindrome di Gorlin (o sindrome del nevo basocellulare) è una patologia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da mutazioni del gene PTCH che determinano lo sviluppo di carcinomi basocellulari multipli, macrocefalia, anomalie scheletriche facciali, vertebrali e delle ossa lunghe, medulloblastoma, rabdomiosarcoma, calcificazione della grande falce, cisti radicolari, cisti sebacee, milia e pits palmo-plantari. Altre malattie genetiche caratterizzate dallo sviluppo di questa neoplasia sono lo xeroderma pigmentoso, la sindrome da amartoma follicolare basaloide generalizzato, la sindrome di Bazex-Duprè-Christol, la sindrome di Rombo e la sindrome di Happle-Tinschert.
Fattori ambientali Il fattore ambientale più importante è l'esposizione intermittente ai raggi UV (particolarmente nell'infanzia) ciò significa che anche la fototerapia, la PUVA e indirettamente i farmaci fotosensibilizzanti rappresentano un rischio.Rosso S, Zanetti R, Martinez C, Tormo MJ, Scraub S, Sancho-Garnier H, et al.. The multicentre south European study “helios” II: different sun exposure patterns in the aetiology of basal and squamous cell carcinomas of the skin. Br J Cancer 1996; 73: 1447-54. L'irradiazione solare è positivamente associata con l'incidenza del tumore mentre la latitudine è negativamente associata ad esso. Il rischio è massimo per i caucasici di fototipo I e II, specie se risiedono in paesi ed elevata irradiazione, su tutti l'Australia che non a caso presenta la maggiore incidenza al mondo anche per il carcinoma spinocellulare e il melanoma.Diepgen TL, Mahler VM. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol 2002; 146 (suppl 61): 1-6. Le scottature possono aumentare il rischio nei soggetti con meno di 20 anniCorona R, Dogliotti E, D'Errico M, Sera F, Iavarone I, Baliva G, et al.. Risk factors for basal cell carcinoma in a Mediterranean population. Arch Dermatol 2002; 137: 1162-8. La presenza di cheratosi attiniche, eritema solare, elastosi solare, lentiggini e teleangectasie aumenta il rischio di sviluppare questo tumore dal momento che in questi pazienti raggi UV espletano i loro effetti su una cute già fotodanneggiata. L'immunosoppressione rappresenta un fattore molto importante nei pazienti affetti da leucemie, linfomi, immunodeficienza e nei trapiantati dove il rischio è 10-15 volte superiore rispetto alla popolazione non affetta e dove questo tumore tende ad essere più aggressivo. Le infezioni da papillomavirus insieme ad altri meno comuni come l'esposizione all'arsenico inorganico (derivante dall'assunzione di acqua contaminata o da alcuni insetticidi come il Verde di Parigi) e le radiazioni ionizzanti.
Patogenesi Le radiazioni UVA causano un danno indiretto del DNA promuovendo la sintesi di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che si combinano con altre molecole come lipidi, proteine e DNA danneggiandole o formando addotti. Le radiazioni UVB provocano invece un danno diretto a DNA e RNA determinando la formazione di legami covalenti tra pirimidine adiacenti e quindi di dimeri di ciclopirimidina o addotti di pirimidina. Se i meccanismi di riparazione del DNA non riescono a correggere queste alterazioni nella maggior parte dei casi la cellula muore per apoptosi ma in una minoranza si verifica una mutazione. L'accumulo di mutazioni in specifici geni, in particolare PTCH1, porta alla formazione del tumore. PTCH1 (Protein patched homolog 1) è un oncosoppressore coinvolto nella segmentazione dell'embrione situato nel locus 9q22.3. Questo gene presenta mutazioni loss-of-function nell'80-90% dei carcinomi basocellulari e frequenti mutazioni somatiche nelle forme familiari. Codifica per Patched-1, una proteina transmembrana a dodici passaggi che funge da recettore per la proteina morfogenetica sonic hedgehog (Shh). Quando la via di segnalazione di Shh è inattiva, ovvero quando Shh non è legata a Ptch-1, quest'ultima inibisce smoothened (Smo), un GPCR. Quando invece Shh si lega a Ptch-1 il complesso si stacca dalla membrana plasmatica e finisce nel citoplasma, Smo invece non è più inibita e può essere incorporata nella membrana delle ciglia primarie. Qui Smo favorisce il reclutamento, l'attivazione e l'importazione nel nucleo del fattori di trascrizione della famiglia Gli, normalmente inibiti dalla proteina Sufu. Entrata nel nucleo, Gli si lega al DNA attivando i suoi geni bersaglio, soprattutto FOXM1, un fattore di trascrizione importante soprattutto nelle fasi S e G2 del ciclo cellulare. Nei carcinomi basocellulari questa via di segnalazione è attiva costitutivamente e potenziata dalla sovraregolazione di Gli da parte del complesso aPKC-ι/λ-MIM, localizzato nel centrosoma. Altri geni associati allo sviluppo di questa neoplasia sono l'oncosoppressore TP53, mutato nella metà dei casi, la glutatione S-transferasi (GSTT1), un membro della famiglia del citocromo P450 (CYP2D6), le varianti geniche ASIP e TYR del gene del recettore della melanocortina-1 (MC1R), la β-catenina (CTNNB1) e la metalloproteinasi 14 (MMP14).
Istologia Le cellule del carcinoma basocellulare somigliano a quelle dello strato basale dell'epidermide o della matrice del follicolo pilifero. Sono cellule poco differenziate caratterizzate da scarso citoplasma scarsamente colorabile e povero in filamenti intermedi di cheratina, nuclei di discrete dimensioni, ovalari, compatti ed ipercromici, margini cellulari difficilmente distinguibili e presentano desmosomi che le ancorano a quelle adiacenti. Alla periferia dei nidi mostrano una disposizione a palizzata che tende ad essere persa nelle forme più aggressive e notevoli interazioni con il derma. Si tratta di un tumore le cui cellule presentano alto tasso di mitosi ma anche di apoptosi risultando in una bassa velocità di crescita se confrontata con quella dei carcinomi spinocellulari. Il derma superficiale è sede di fenomeni elastolitici di degenerazione solare ed è spesso presente un'intensa reazione desmoplastica. Nei preparati istologici si riscontra una retrazione artefattuale con la formazione di uno spazio otticamente vuoto all'interfaccia tumore-stroma.
Il tumore si sviluppa a partire dallo strato basale dell'epidermide, in particolare presso la giunzione tra questo e il dotto pilosebaceo. Forma numerose gemme che tendono a confluire, ingrandendosi fino a formare nidi e assumendo un pattern reticolare a livello delle creste epidermiche. In seguito si approfondisce nel derma rimanendo legato alla sua origine nell'epidermide oppure formando nidi separati da essa. A loro volta questi nidi possono generare altre "gemme" formando nidi secondari sino a formare masse multilobulari separate da setti di tessuto fibroso. Le modalità d'invasione del derma sono accompagnate da una reazione desmoplastica nel caso in cui avvenga sotto forma di cordoni di cellule e da un intenso infiltrato linfocitario quando si approfonda sotto forma di masse discrete. In altri casi si assiste all'involuzione del tumore (o di una sua parte) che determina atrofia epidermica. Le forme aggressive tendono a causare ulcerazione che nelle forme meno invasive si rende manifesta quando la massa tumorale distrugge l'epidermide soprastante; esistono anche forme particolarmente deturpanti note come ulcus rodens. In generale, tuttavia, la formazione di metastasi è molto rara. In certi casi si verifica una discreta proliferazione di melanociti nel contesto del tumore la cui melanina viene internalizzata dai cheratinociti e dai melanofagi provocando la pigmentazione della lesione e la possibile errata diagnosi di melanoma. Ai margini delle masse tumorali è frequente il riscontro di mucina mentre al loro interno possono formarsi cisti in seguito alla degenerazione delle cellule centrali.
Sottotipi I quattro sottotipi più frequenti sono nell'ordine:
nodulare: è il più comune e costituisce la metà dei casi. Si presenta spesso come un nodulo cupoliforme di colore dal rosa scuro al rosso sino al bruno, di consistenza dura, spesso traslucido e con teleangectasie visibili; può contenere spazi cistici e può essere pigmentato. Crescendo, la superficie della lesione diventa più irregolare. Le sedi più comuni sono il capo e il collo. Microscopicamente è caratterizzato da grandi nidi di cellule che si dispongono a palizzata nello strato a contatto con lo stroma. I nidi sono immersi nel derma e ne sono separati da mucina e da fessure artefattuali dovute a retrazione. Possono essere o meno legati alla loro origine nell'epidermide. Il derma attorno ai nidi presenta spesso elastosi solare, alterazioni mixoidi e calcificazioni. superficiale: noto anche come pagetoide o bowenoide, si presenta come una chiazza o una placca lievemente o intensamente eritematosa, dalla forma irregolare, dalla superficie talvolta crostosa, atrofica o con fini teleangectasie e dai margini leggermente rilevati. Presenta una prevalente crescita orizzontale parallela all'epidermide con scarsa infiltrazione nel derma sotto forma di gemme o piccoli cordini; il margine inferiore è spesso delineato da fessure artefattuali prominenti. Presso il tumore può essere riscontrato un infiltrato costituito prevalentemente da linfociti e secondariamente da cellule di Langerhans e mastociti. La sede più frequente è il tronco. infiltrativo: è una forma aggressiva che si presenta spesso come una chiazza, placca o nodulo intensamente eritematoso e frequentemente ulcerato. Istologicamente è costituito da numerosi cordoni o nidi di 5-8 cellule allungati, di dimensione variabile, forma irregolare e spesso angolata, assenza di disposizione a palizzata dello strato più esterno ed elevata attività mitotica. Il derma circostante presenta un'intensa reazione desmoplastica. È in grado di infiltrare profondamente il derma e di penetrare sino all'ipoderma e allo strato muscolare. È l'istotipo che più frequentemente è in grado di dare luogo a metastasi.