La mononucleosi infettiva (detta anche semplicemente mononucleosi o malattia del bacio, per la sua trasmissibilità attraverso la saliva) è una malattia infettiva virale molto contagiosa causata dal virus di Epstein-Barr (EBV). Le cellule bersaglio del virus sono i linfociti B e il decorso è acuto, solitamente di 4-6 settimane.
La denominazione della malattia è dovuta alla caratteristica presenza nel sangue, in livelli superiori alla norma, di cellule mononucleate normali (linfociti e monociti) e di cellule mononucleate specifiche.
Storia La sintomatologia caratteristica della mononucleosi infettiva non sembra essere stata segnalata fino alla fine del XIX secolo. Nel 1885, il famoso pediatra russo Nil Filatov segnalò un processo infettivo che chiamò "adenite idiopatica" con sintomi corrispondenti alla mononucleosi infettiva.Н. Филатов: Лекции об острых инфекционных болезнях у детей [N. Filatov: Lektsii ob ostrikh infektsionnîkh boleznyakh u dietei]. 2 volumes. Moscow, A. Lang, 1887.
La mononucleosi infettiva fu riconosciuta e descritta per la prima volta in sei pazienti da E. Larey e Douglas H. Sprunt sul Bulletin of the Johns Hopkins Hospital del 1920 con il titolo
All'epoca il virus di Epstein-Barr (EBV) non era stato ancora isolato e scoperto, ma già dal 1800 la mononucleosi era stata individuata come una sindrome clinica costituita da febbre, faringite e adenopatia. Il termine febbre ghiandolare fu usato nel 1889 da medici tedeschi, tra cui Emil Pfeiffer; mentre l'associazione tra il virus di EBV e la malattia (mononucleosi infettiva) venne riconosciuta nel 1968 da Diehl V, Henle G, Henle W, Kohn G. del Virus and Genetics Laboratories, The Children's Hospital of Philadelphia, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia.
La relazione del virus di EBV con il linfoma di Burkitt fu trovata in quegli anni dallo stesso gruppo di ricerca in collaborazione con ricercatori del Karolinska Institute Medical School.
Eziologia ed epidemiologia
La mononucleosi infettiva è causata dal virus di Epstein-Barr, un virus a DNA a doppia elica appartenente alla famiglia degli Herpesviridae, sottofamiglia Gammaherpesvirinae.
Il virus infetta i tessuti epiteliari orofaringei, provocando faringite e talvolta tosse, e i linfociti B con trasmissione orofaringea. Il contagio può avvenire tramite uno scambio di saliva (da cui il termine popolare malattia del bacio), o indirettamente attraverso oggetti entrati in contatto con la saliva di un soggetto infetto (mani, posate, bicchieri, spazzolini, giocattoli).
Oltre il 90% della popolazione adulta risulta essere sieropositivo per il virus e possiede quindi anticorpi diretti verso antigeni virali.. I picchi di infezione sono la prima infanzia nei Paesi in via di sviluppo e l'età adolescenziale, dai 15 ai 25 anni, nei Paesi industrializzati. Il decorso è in genere asintomatico o indistinguibile da quello di una faringite o sindrome influenzale e con sintomi spesso trascurabili. Nell'età giovanile nel 75% dei casi si manifesta la forma classica di mononucleosi; in età adulta è tipica una forma lieve, con febbre, malessere e debolezza.
Latenza, oncogenicità e patogenicità, post remissione
Il virus rimane latente nell'ospite anche dopo la guarigione. Nei soggetti infettati l'eliminazione del virus con la saliva continua per circa un anno. Passato questo periodo, l'eliminazione del virus continua in maniera saltuaria per tutta la vita; ciò è dimostrabile attraverso la positività per il virus nel gargarizzato in circa il 15-20% dei casi di soggetti esposti e asintomatici.
Alla presenza dell'EBV sono associati alcuni rari tumori come il cancro della rinofaringe, la variante africana del linfoma di Burkitt, alcuni linfomi non-Hodgkin a cellule B (specie in soggetti immunodepressi) e il linfoma di Hodgkin. In Cina, in particolare nella zona meridionale, il linfoma di Burkitt è il più frequente fra i tumori della testa e del collo.
Su base esclusivamente clinica, osservando la sintomatologia, da alcuni autori è stata ipotizzata una correlazione tra mononucleosi infettiva e rischio di lupus eritematoso sistemico; però è stata apparentemente smentita da uno studio prospettico della durata di 30 anni, condotto in Danimarca e terminato nel 2007. Altri studi hanno evidenziato come nei soggetti affetti da malattie autoimmuni, quali sclerosi sistemica, rettocolite ulcerosa, lo stesso lupus eritematoso sistemico e in misura minore in quelli affetti da artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, spondilite anchilosante e la malattia di Crohn, la presenza del virus di Epstein-Barr stimola la formazione di un autoanticorpo che potrebbe contribuire al mantenimento dello stato infiammatorio.
Patogenesi
Il virus di Epstein-Barr possiede delle glicoproteine di superficie (gp350 e gp220) in grado di legare un recettore (CR2, CD21) per il complemento espresso in diverse cellule dell'organismo, tra cui i linfociti B e le cellule dell'orofaringe.
Una volta entrato in contatto con i tessuti dell'orofaringe, il virus si propaga nei linfonodi delle catene cervicali, sede di contatto con i linfociti B. Da qui, in seguito a intensa replicazione virale, i virus vengono dismessi nel sangue, liberi o associati ai linfociti B. In fase acuta è dimostrabile la presenza del genoma (in forma episomica) in circa il 20% dei linfociti B, con produzione di un pattern di anticorpi tipici, tra cui patognomonici anticorpi eterofili, responsabili di alcune complicanze e fondamentali per fini diagnostici. Terminata la fase acuta, il DNA di EBV è ancora riscontrabile nelle cellule epiteliali dell'orofaringe e nelle memory cell linfonodali.
Di particolare importanza è la reazione cellulo-mediata nei confronti delle cellule B infettate e guidata dai linfociti T; le cellule reattive tendono ad assumere una particolare morfologia e vengono definiti virociti, o cellule di Downey. I virociti hanno dimensioni e forma variabile e si caratterizzano per un citoplasma schiumoso, vacuolizzato e intensamente basofilo, un nucleo ovalare, talora lobulato o reniforme che presenta irregolari depositi di cromatina densa e, talora, nucleoli.
Forme di patologia simili ma rare e differenziabili sono causate da altri Herpesvirus (CMV, HHV-6), da altre forme virali (Adenovirus, HIV, HAV, Rubivirus), dallo Streptococcus pyogenes e dal Toxoplasma gondii.
Anatomia patologica
Oltre alle tipiche alterazioni ematologiche, in corso di mononucleosi infettiva sono frequenti diverse alterazioni, soprattutto a carico di milza e fegato. La milza, ingrandita e palpabile, può presentare segni aspecifici, come emorragie sottocapsulari. Nel fegato possono esserci infiltrati diffusi degli spazi portali, con alterazioni in senso regressivo del parenchima epatico e piccoli infarti parcellari. Inoltre i linfociti possono infiltrare le porzioni periarteriolari di intestino e tessuti sottocutanei. I linfonodi risultano ingrossati in tutto il corpo, specialmente sotto le ascelle, nell'inguine e nella regione cervicale posteriore. L'esame istologico rivela la presenza di linfociti T, spesso tanto prolifici da dar luogo a un quadro morfologicamente simile ai linfomi. La mononucleosi può avere ripercussioni anche sul sistema nervoso centrale, che può presentare edema e, raramente, degenerazione mielinica dei fasci nervosi periferici.
Profilo clinico Sintomi e segni aspecifici come febbre, astenia, malessere e cefalea insorgono in circa il 90% dei casi dai 30 ai 60 giorni dopo l'esposizione nei giovani-adulti e in 10-15 giorni nei bambini. La febbre, talora elevata nei giovani, è sovente il sintomo di esordio.
A questa si associa una faringotonsillite di vario grado, a volte modesta e caratterizzata da solo eritema, a volte grave, con un quadro essudativo o pseudomembranoso che può ricordare l'infezione da Streptococcus pyogenes o addirittura da Corynebacterium diphtheriae; è inoltre presente disfagia e odinofagia. In questo contesto, dopo circa una settimana, possono apparire (30% dei casi) piccole lesioni petecchiali a livello della giunzione tra il palato molle e il palato duro, reperto tipico di mononucleosi infettiva.
La linfoadenopatia, quasi sempre presente, è riscontrabile tipicamente a livello cervicale laterale, sia nelle catene anteriori sia in quelle posteriori. I linfonodi affetti, delle dimensioni di una nocciola o poco più grandi, hanno una consistenza duro-elastica, sono mobili nei piani profondi e superficiali, non si associano ad alterazioni della cute sovrastante e sono intensamente dolenti alla palpazione. Benché le zone cervicali siano le più colpite, la linfoadenopatia può essere apprezzabile a livello di tutte le stazioni linfonodali superficiali, come i siti epitrocleari, ascellari, inguinali e poplitei. Anche le stazioni profonde, qualora indagate, possono mostrarsi ingrossate.
La splenomegalia, dimostrabile in più del 50% dei casi, può associarsi variabilmente a epatomegalia; in circa il 9% può inoltre presentarsi ittero. Un esantema, o più correttamente rash aspecifico, talora rubelliforme, altre volte scarlattiniforme, morbilliforme o urticarioide, si presenta nel 10% dei casi ed è spesso associato a terapia empirica della faringite con penicilline semi-sintetiche, come l'ampicillina.
Un'iperemolisi è evidenziabile nel 3% dei casi e si associa alla presenza di IgM anti eritrociti indagabili con il test di Coombs. Questo tipo di anemia immunoemolitica insorge sovente tra la 3ª e la 4ª settimana, con regressione spontanea dopo circa 2 mesi. La stessa patogenesi immunologica è causa di piastrinopenia che tuttavia non si associa a fenomeni emorragici. Altri segni e sintomi associabili sono l'angina tonsillare e meno spesso diarrea e dolori addominali.
Complicanze Gravi complicanze insorgono in circa il 5% dei casi di mononucleosi infettiva.
La complicazione grave più frequente è la rottura della milza, a rischio nei casi (circa il 50%) in cui questa sia ingrossata (splenomegalia); tale evento può esitare verso emorragie interne che possono provocare lo stato di shock ipovolemico o la morte del paziente.
Un'anemia emolitica può aggravare il quadro ma è autolimitante e può associarsi a porpora dovuta a piastrinopatia e piastrinopenia.
La sovrainfezione batterica faringo-tonsillare è invece la complicanza locale più frequente e può essere ben gestita da brevi cicli di antibiotici. È tuttavia importante ricordare che devono essere evitate le penicilline per la comparsa di fenomeni esantematici-urticarioidi; in alternativa è possibile utilizzare brevi cicli di macrolidi come eritromicina o azitromicina.
In circa l'1% dei casi si può manifestare una meningite a liquor limpido, con segni neurologici diffusi o con segni di interessamento cerebellare. Ma in assenza di complicanze le forme virali di meningite hanno prognosi benigna e raramente mostrano reliquati. Talora l'infezione da EBV può complicarsi con una sindrome di Guillain-Barré.
In casi eccezionali (meno dell'1%), in particolare in immunodepressi, si può manifestare una pericolosa encefalite.