Il tiocolchicoside è una molecola solforata semisintetica derivata dal colchicoside, un glucoside naturale presente nella pianta Gloriosa superba. Ha effetto miorilassante e antinfiammatorio. Viene utilizzato come farmaco miorilassante, antinfiammatorio e analgesico.
Appartiene alla classe terapeutica dei miorilassanti ad azione centrale, codice ATC: M03BX05.
Farmacocinetica Assorbimento Dopo l'assunzione di tiocolchicoside per via orale (tramite compresse) o per via intramuscolare (tramite iniezioni), vi è una fase di assorbimento. In particolare, a seguito di assunzione per via orale, il principio attivo viene assorbito a livello intestinale ma non viene rilevato nel sangue, mentre si riscontrano i due metaboliti principali: il metabolita attivo SL18.0740 e il metabolita inattivo SL59.0955; per entrambi, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo un'ora dall'assunzione. Il fatto che il principio attivo immodificato sia assente a livello plasmatico indica che il metabolismo di questo farmaco è principalmente intestinale.
Distribuzione Dopo la fase di assorbimento, segue una fase di distribuzione del farmaco nell'organismo. È stato stimato il volume di distribuzione apparente pari a 42,7 L dopo l'assunzione di 8 mg di tiocolchicoside per via intramuscolare. Ad oggi non si hanno dati riguardo al volume di distribuzione dei due metaboliti.
Biotrasformazione La biotrasformazione dopo assunzione orale avviene prevalentemente a livello intestinale. Poiché la superficie intestinale risulta essere la principale sede di assorbimento dei farmaci, è possibile giustificare l'assenza di tiocolchicoside immodificato a livello plasmatico.
Dopo assunzione orale, tiocolchicoside viene quindi metabolizzato in aglicone 3-demetiltiocolchicina, metabolita inattivo indicato anche come SL59.0955. Successivamente, avviene una reazione di glucuronazione, ovvero di coniugazione con una molecola di acido glucuronico: si ottiene così il glucuroconiugato, indicato anche come SL18.0740. Questo metabolita è il vero responsabile dell'attività farmacologica di tiocolchicoside dopo l'assunzione orale. Il metabolita SL59.0955 può subire un'ulteriore modifica in quanto può essere demetilato a didemetil-tiocolchicina.
Eliminazione A seguito di somministrazione intramuscolare, la clearance plasmatica è pari a 19,2 l/h, mentre il tempo di emivita, indicato come T1/2, è pari a 1,5 ore.
Dopo somministrazione orale invece, il farmaco viene escreto principalmente nelle feci (79%), mentre a livello urinario, l'escrezione rappresenta solamente il 20%. È possibile riscontrare i metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 sia nelle urine che nelle feci, mentre non si ritrova tiocolchicoside immodificato. Il metabolita didemetil-tiocolchicina si riscontra solo nelle feci, ma non nelle urine. Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un T1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 con un T1/2 medio di 0.8 ore.
Per quanto riguarda la somministrazione topica di formulazioni a base di tiocolchicoside (come unguenti e creme) alle dosi raccomandate, i livelli plasmatici del principio attivo risultano essere inferiori al livello minimo determinabile. Ciò dimostra che la somministrazione topica non comporta alcun assorbimento di tiocolchicoside. Farmacodinamica Il meccanismo d'azione con il quale il farmaco esercita l'attività miorilassante non è ancora stato definito. Tuttavia, diversi studi hanno messo in evidenza i principali target molecolari nell'organismo, ovvero i recettori GABA A, attraverso i quali il farmaco induce crisi epilettiche, e i recettori glicinergici stricnina-sensibili, che sono possibilmente coinvolti nell'attività miorilassante e analgesica. Attività miorilassante Il meccanismo attraverso il quale tiocolchicoside dà l'effetto miorilassante e analgesico deve ancora essere determinato. Secondo alcuni studi, questa attività potrebbe essere spiegata con l'interazione del farmaco con i recettori della glicina a livello del midollo spinale.
In particolare, è stato dimostrato che tiocolchicoside si comporta come un modulatore allosterico sui recettori della glicina stricnino-sensibili nel midollo spinale e nel tronco cerebrale del ratto. Questi recettori sono dei complessi costituiti di diverse subunità, legano sia glicina, un neurotrasmettitore, che stricnina, un veleno. I siti di interazione per glicina e stricnina sono diversi. Tiocolchicoside interagirebbe proprio con il sito di legame per la glicina, e come la glicina, esplicherebbe un potente effetto inibitorio allosterico sul legame della stricnina, ovvero ne impedirebbe il legame. In funzione del ruolo inibitorio esercitato dalla glicina come neurotrasmettitore sulle funzioni motorie, è possibile che l'attività miorilassante di tiocolchicoside sia mediata, almeno in parte, dall'interazione con questi recettori come agonista.
Attività antinfiammatoria Per quanto concerne l'attività antinfiammatoria, recenti studi hanno evidenziato la capacità di tiocolchicoside di inibire l'attivazione di NF-κB. In particolare è stato dimostrato che tiocolchicoside inibisce il legame di NF-κB al promotore di COX-2.
Attività epilettogenica In passato si riteneva che tiocolchicoside inducesse un effetto di rilassamento muscolare attraverso l'interazione come agonista con i recettori GABA A nel sistema nervoso centrale: il GABA è un neurotrasmettitore inibitorio, quindi questo effetto inibitorio sarebbe stato responsabile del rilassamento del muscolo scheletrico. Tuttavia, sotto specifiche condizioni cliniche e sperimentali, tiocolchicoside ha mostrato di indurre crisi epilettiche, dunque il suo effetto non può derivare dall'inibizione del SNC. Si è perciò studiata ed evidenziata un'attività non come agonista ma come antagonista di questi recettori. Questa attività spiega l'effetto epilettogenico ma non quello miorilassante.
Precedenti studi hanno mostrato che tiocolchicoside induce crisi epilettiche focali e generalizzate sia in modelli animali che nell'uomo. Sono state sperimentate sul ratto diverse dosi di tiocolchicoside da solo o insieme a beta-carbolina o PTZ, che sono farmaci convulsivanti. I dati raccolti hanno dimostrato che tiocolchicoside è un agente proconvulsivante capace di potenziare gli effetti di altri farmaci che agiscano da antagonisti dei recettore GABA A.
Recentemente è stata studiata l'attività di tiocolchicoside nei ratti sui recettori GABA sinaptici delle cellule del Purkinje e dei GABA A extrasinaptici delle cellule dei granuli. Entrambi i tipi cellulari si trovano nel cervelletto, che ha un ruolo nella regolazione del movimento volontario. I recettori extrasinaptici delle cellule dei granuli presentano un'alta affinità per il GABA, il che significa che basta una piccola concentrazione di neurotrasmettitore perché avvenga il legame; mentre i recettori sinaptici delle cellule del Purkinje hanno un'affinità più bassa. Allo stesso modo tiocolchicoside è più attiva sui recettori delle cellule dei granuli rispetto ai recettori delle cellule del Purkinje. Tiocolchicoside si comporta quindi da inibitore dei recettori GABA A e la potenza dell'inibizione dipende dalle subunità di cui sono composti questi due tipi recettoriali: le subunità che compongono il recettore delle cellule dei granuli permettono di legare meglio il GABA, e quindi anche il farmaco, rispetto alle subunità di cui è composto il recettore delle cellule del Purkinje.
In conclusione, l'effetto epilettogenico è dovuto principalmente all'azione antagonista di tiocolchicoside sui recettori GABA del cervelletto, in particolare a livello delle cellule dei granuli, causando un'alterazione dell'attività muscolare.
Inoltre, tiocolchicoside possiede una struttura molecolare simile a quella della colchicina, un alcaloide di origine vegetale che, oltre a provocare la depolimerizzazione dei microtubuli del fuso mitotico, è anche un antagonista competitivo dei recettori GABA A. Ciò potrebbe spiegare, almeno in parte, l'azione epilettogenica.
Effetti collaterali Gli effetti collaterali di questo farmaco includono nausea, allergie, e a dosi elevate, epatotossicità. La maggior parte dei farmaci miorilassanti provocano effetti di sonnolenza, ma Tiocolchicoside ne è esente dato che non interagisce con i recettori nicotinici a dosi terapeutiche standard.
Tiocolchicoside ha mostrato un effetto convulsivante in due pazienti con pregressa storia di epilessia e un paziente sottoposto a chirurgia maxillo-facciale conseguentemente alla frattura della mandibola in un incidente d'auto. La somministrazione sia orale che intramuscolare di tiocolchicoside ha indotto, per effetto cumulativo al raggiungimento di 12 mg/kg di peso corporeo nell'organismo, una crisi epilettica tonico-clonica generalizzata. Dopo sospensione del trattamento i pazienti non hanno più subito attacchi epilettici. Il possibile meccanismo che sottostà all'azione proconvulsivante di tiocolchicoside è da attribuirsi al ruolo di antagonista dei recettori GABA A.
La somministrazione intramuscolare di tiocolchicoside può predisporre il paziente al rischio di episodi di sincope vaso-vagale, pertanto l'impiego del farmaco richiede un attento monitoraggio.
Controindicazioni Reazioni di ipersensibilità Tiocolchicoside non deve essere assunto in caso di ipersensibilità al principio attivo stesso o agli eccipienti presenti nella formula farmaceutica. Le formulazioni a base di tiocolchicoside, infatti, possono contenere eccipienti capaci di innescare reazioni di ipersensibilità in soggetti atopici. Tra i vari eccipienti, nelle compresse rigide si possono riscontrare: lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, gelatina, ferro ossido giallo e titanio diossido (questi ultimi tre si possono riscontrare nell'involucro esterno). Nelle compresse orodispersibili si ritrovano: crospovidone, aspartame, mannitolo e magnesio stearato. Gli eccipienti presenti nelle soluzioni iniettabili per uso intramuscolare sono: sodio cloruro, acido cloridrico 1M e acqua. L'alcol etilico presente come eccipiente nelle formulazioni topiche (schiuma cutanea) può indurre secchezza e irritazione; nelle preparazioni topiche di tiocolchicoside quali creme e unguenti possono essere presenti fra gli eccipienti i paraidrossibenzoati, responsabili in alcuni casi di reazioni allergiche ritardate (dermatite da contatto), e, meno frequentemente, di reazioni allergiche immediate (orticaria, broncospasmo).
Donne gestanti, in allattamento o in età fertile che non assumono contraccettivi