Lepidermolisi bollosa semplice (chiamata anche EBS dall'acronimo inglese) è la forma più lieve e più comune di epidermolisi bollosa ereditaria, una genodermatosi caratterizzata dalla formazione di bolle in seguito a lievi traumi.
Epidemiologia È la forma più comune di epidermolisi bollosa con un'incidenza di 10,75 casi ogni abitanti e una prevalenza di 4,60 casi ogni abitanti. Si pensa, tuttavia, che questi dati siano sottostimati in quanto una parte delle forme più lievi sfugge alla diagnosi. Non sembrano esservi differenze a seconda del sesso, etnia o nazionalità.
Classificazione Le epidermolisi bollose semplici vengono distinte in soprabasali e basali a seconda del livello a cui si forma la bolla rispetto allo strato basale dell'epidermide. Possono poi essere ulteriormente classificate a seconda del gene mutato e in base alle caratteristiche cliniche.
Sottotipo Tipo Ereditarietà Gene Proteina Gravità Epidermolisi bollosa semplice superficiale soprabasale AD ? ? lieve Epidermolisi bollosa semplice da deficit di placofilina 1 soprabasale AR PKP1 placofilina 1 severa Epidermolisi bollosa semplice localizzata soprabasale AR KRT5, KRT14, COL17A1, ITGB4, PLEC cheratina 5, cheratina 14, collagene di tipo XVII, integrina (subunità β4), plectina lieve Epidermolisi bollosa semplice generalizzata intermedia basale AD KRT5, KRT14 cheratina 5, cheratina 14 intermedia Epidermolisi bollosa semplice generalizzata severa basale AD KRT5, KRT14 cheratina 5, cheratina 14 severa Epidermolisi bollosa semplice con pigmentazione a chiazze basale AD KRT5, KRT14 (raro) cheratina 5, cheratina 14 lieve o intermedia Epidermolisi bollosa semplice con eritema migrante circinato basale AD KRT5 cheratina 5 intermedia Epidermolisi bollosa semplice autosomico recessiva legata a cheratina 14 basale AD KRT14 cheratina 14 intermedia Epidermolisi bollosa semplice autosomico recessiva legata alla distonina basale AR DST-e distonina intermedia Epidermolisi bollosa semplice autosomico recessiva legata all'exofilina 5 basale AR EXPH5 exofilina 5 lieve Epidermolisi bollosa semplice legata a deficit di desmoplachina basale AR DSP desmoplachina letale Epidermolisi bollosa semplice legata a deficit di placoglobina basale AR JUP placoglobina letale Epidermolisi bollosa semplice associata a distrofia muscolare basale AR PLEC plectina severa Epidermolisi bollosa semplice associata ad atresia pilorica basale AR PLEC plectina letale Epidermolisi bollosa semplice tipo Ogna basale AD PLEC plectina severa
Patogenesi L'epidermolisi bollosa semplice è causata da mutazioni in geni che codificano per proteine costituenti i filamenti intermedi, gli emidesmosomi e i desmosomi. Le mutazioni vengono trasmesse con modalità autosomica dominante o autosomico recessiva.
I filamenti intermedi consentono ai cheratinociti di mantenere la loro forma garantendo al contempo una certa flessibilità. Le cheratine 5 e 14 costituiscono la coppia maggiormente espressa nello strato basale dell'epidermide. Nelle forme severe di EBS le mutazioni si riscontrano nelle regioni iniziali o terminali di KRT5 o KRT14, fondamentali per la polimerizzazione dei monomeri della proteina. Ne deriva una disorganizzazione del citoscheletro che compromette l'ancoraggio dei filamenti intermedi agli emidesmosomi e ai desmosomi. Nelle forme lievi le mutazioni si localizzano in tratti che non compromettono significativamente la funzionalità della proteina.
La transglutaminasi 5 è coinvolta nella differenziazione terminale dell'epidermide e nel cross-linking tra le cheratine, involucrina, loricrina e filaggrina.
L'exofilina 5 è una proteina effettrice di Rab27B ed è coinvolta nella regolazione del trasporto vescicolare intracellulare lungo i microtubuli e i filamenti di actina.
Le mutazioni a carico di geni (DSP, PKP1, JUP, PLEC) codificanti proteine desmosomiali (desmoplachina, placofilina 1, placoglobina e plectina) danno luogo a un fenotipo severo o letale, a riprova della loro importanza nella stabilità epidermica.
La desmoplachina è una proteina fondamentale nella formazione dei desmosomi dove si riscontra con omodimeri a forma di manubrio. Il suo dominio C-terminale si lega ai filamenti intermedi di cheratina del citoplasma mentre il dominio N-terminale si associa alle desmogleine e desmocolline che attraversano lo spazio intercellulare legandosi alle controparti, nonché alla placofilina 1 e alla placoglobina. Possiede inoltre dei domini di legame con la spectrina. La sua centralità nella funzionalità del desmosoma si riflette nell'estrema gravità del quadro clinico della forma di EBS che la interessa.
La placofilina 1 è espressa nella placca interna del desmosoma, Media l'adesione cellula-cellula stabilizzando la desmoplachina e gioca un ruolo anche nella regolazione della differenziazione e della proliferazione cellulare, per questo motivo si riscontrano alterazioni distrofiche nella variante di EBS semplice in cui si verifica perdita di funzione di PKP1.
La placoglobina fa parte della famiglia delle catenine e concorre alla struttura dei desmosomi e delle giunzioni aderenti. Funge da mediatore tra la desmoplachina e le desmogleine nei desmosomi e tra l'α-catenina e le caderine nelle giunzioni aderenti.
La plectina è una proteina localizzata nella placca interna ed esterna dell'emidesmosoma e del desmosoma espressa in tutti gli strati dell'epidermide. Funge da "morsa" tra i filamenti intermedi di cheratina del citoplasma e la subunità β4 dell'integrina α6β4, una proteina transmembrana posta a cavallo tra la placca esterna dell'emidesmosoma e la lamina lucida. Questa proteina viene inoltre espressa alla periferia delle strie Z del muscolo striato e cardiaco dove funge da mediatore tra i filamenti intermedi di desmina, actina e vimentina, collegando tra loro una coppia di strie Z e facilitando l'avvicinamento delle miofibrille.
Clinica Forme soprabasali
Lepidermolisi bollosa semplice superficiale è una forma a trasmissione autosomica dominante dovuta a mutazioni in un gene ancora non identificato. Lo scollamento epidermico si verifica appena al di sotto dello strato corneo dell'epidermide. Le lesioni sono costituite da erosioni superficiali che assomigliano a quelle che si riscontrano in malattie immunobollose come il pemfigo foliaceo. Le lesioni guariscono con formazione di cicatrici atrofiche e chiazze iperpigmentate. Lepidermolisi bollosa semplice da deficit di placofilina 1 è una forma a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni del gene PKP1, codificante per la placofilina 1, espressa nello strato spinoso, coinvolta nel reclutamento delle proteine desmosomiali e nella stabilizzazione della desmoplachina. Le lesioni si presentano alla nascita con ipotricosi e fessure periorali. Durante l'infanzia, in seguito a lievi traumi, si formano lesioni crostose e ragadiformi dolorose specialmente alle superfici palmo-plantari e periorali associate ad alopecia cicatriziale, perdita delle sopracciglia e distrofia ungueale generalizzata. La sindrome da desquamazione cutanea acrale è una forma comune a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni del gene TGM5, codificante per la transglutaminasi 5, espressa nello strato corneo dell'epidermide. Le lesioni sono costituite da bolle indolenti a contenuto sieroso localizzate prevalentemente alle mani e ai piedi che si rompono lasciando erosioni di profondità variabile a seconda dello spessore dello strato corneo. Il quadro clinico è spesso essere simile a quello dell'epidermolisi bollosa semplice localizzata.
Forme basali
Lepidermolisi bollosa semplice localizzata, precedentemente nota come EBS tipo Weber-Cockayne, è la forma più comune, a trasmissione autosomica dominante, dovuta a mutazioni missenso nei geni KRT5 o KRT14, che codificano per le cheratine 5 e 14, la coppia maggiormente espressa nello strato basale dell'epidermide. In rari casi si possono riscontrare mutazioni in COL17A1, ITGB4 o PLEC, codificanti rispettivamente per il collagene di tipo XVII, la subunità β4 dell'integrina e la plectina. L'esordio avviene solitamente nell'infanzia ma può avvenire anche in età adulta. Le lesioni sono costituite da bolle intraepidermiche a contenuto sieroso o emorragico, spesso molto dolenti, che si formano in seguito a frizione meccanica (per esempio in seguito allo sfregamento della cute contro le scarpe o altri indumenti), specialmente nei periodi dell'anno più caldi e in concomitanza con iperidrosi palmare o plantare. Le lesioni si verificano prevalentemente alle piante dei piedi, nel 10% dei casi ai palmi delle mani e più raramente al collo o all'addome. Durante l'infanzia sono comuni lesioni bollose al cavo orale, in particolare al palato. La distrofia ungueale si verifica raramente e in forme lievi. Le bolle guariscono senza lasciare cicatrici benché, in casi rari, si possano osservare lesioni cicatriziali e formazione di grani di miglio. Lepidermolisi bollosa semplice generalizzata intermedia, precedentemente nota come EBS tipo Koebner, è una forma rara a trasmissione autosomica dominante causata da mutazioni nei geni KRT5 o KRT14, che codificano per le cheratine 5 e 14. L'esordio avviene alla nascita o più comunemente durante il primo anno di vita. Le lesioni sono costituite da bolle a contenuto sieroso o emorragico, dolenti, localizzate inizialmente in regione occipitale e agli arti che tendono poi a concentrarsi sulla superficie dorsale e laterale di mani e piedi, meno frequentemente la superficie palmo-plantare e il cavo orale. Le bolle guariscono nella maggior parte dei con esiti cicatriziali limitati, talvolta si osservano grani di miglio. La distrofia ungueale è frequente. In rari casi si sviluppano bolle all'iponichio in grado di causare il distacco della lamina ungueale; queste lesioni guariscono solitamente senza cicatrizzazione, conseguentemente l'unghia tende a ricrescere. Il quadro tende a migliorare in età adulta. Lepidermolisi bollosa semplice generalizzata severa, precedentemente nota come EBS erpetiforme o EBS tipo Dowling-Meara, è una forma a trasmissione autosomica dominante nel 70% dei casi e causata mutazioni sporadiche nel 30% dei casi. Si verifica in seguito a mutazioni missenso nei geni KRT5 o KRT14 (codificanti per le cheratine 5 e 14) che interessano residui aminoacidici fondamentali per la corretta polimerizzazione dei filamenti di cheratina, questo rende ragione del fenotipo più grave rispetto alla forma localizzata e a quella intermedia. L'esordio si verifica spesso alla nascita con la comparsa di numerose bolle siero-emorragiche e dolenti alle mucose, distrofia ungueale e formazione di grani di miglio. Le bolle si sviluppano spontaneamente e si presentano con una disposizione anulare, circinata o raggruppata che ricorda quella della dermatite erpetiforme. Nei mesi successivi si assiste alla comparsa di bolle alle superfici palmo-plantari associate a lesioni ipercheratosiche irregolari che confluiscono in un quadro di cheratodermia palmo-plantare. Lesioni bollose si riscontrano anche agli arti, tronco e collo. Le bolle si rompono formando erosioni e croste siero-emorragiche che si risolvono con chiazze iperpigmentate o, in una minoranza dei pazienti, esiti cicatriziali atrofici. Il quadro tende a migliorare in età adulta.