Le cellule della microglia sono un tipo di cellule della glia che si occupano della prima e principale difesa immunitaria attiva nel sistema nervoso centrale (SNC). Le microglia costituiscono il 20% della popolazione totale di cellule gliali all'interno del cervello. A differenza degli astrociti, le singole cellule della microglia sono distribuite, nel cervello e nel midollo spinale, in larghe regioni che non si sovrappongono tra di loro. Le microglia si muovono costantemente e analizzano il SNC in cerca di neuroni danneggiati, placche e agenti infettivi. Il cervello e il midollo spinale sono considerati organi “immuno-privilegiati” in quanto sono separati dal resto del corpo da una serie di cellule endoteliali conosciute come la Barriera Emato-Encefalica. Questa barriera impedisce alla maggior parte delle infezioni di raggiungere il vulnerabile tessuto nervoso. Quando gli agenti infettivi sono introdotti direttamente nel cervello o riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica, spetta alle cellule della microglia reagire rapidamente per incrementare l'infiammazione e distruggere gli agenti infettivi prima che danneggino il tessuto. A causa della mancanza di anticorpi (sono troppo larghi per passare attraverso la barriera), le microglia devono essere in grado di riconoscere corpi estranei, fagocitarli, e fungere da cellule APC, cioè da cellule che presentano gli antigeni ai linfociti T attivandoli. Dato che questo processo deve necessariamente svolgersi rapidamente, per prevenire un danno potenzialmente fatale, le cellule della microglia sono estremamente sensibili anche ai più piccoli cambiamenti patologici che hanno luogo nel SNC. Esse ottengono questa sensibilità in parte possedendo dei canali del potassio unici che rispondono anche alla più piccola variazione nella concentrazione extracellulare del potassio.
Origine
Le cellule della microglia si differenziano dalle cellule staminali ematopoietiche che si trovano nel midollo osseo, in particolare dalle cellule progenitrici mieloidi. Durante lo sviluppo embrionale, un gruppo di queste cellule migra dal midollo osseo appena formato fino al cervello, dove le cellule si stanziano e si differenziano. Le cellule mieloidi possono anche differenziarsi in cellule dendritiche e in macrofagi nel sistema periferico. Come i macrofagi nel resto del corpo, le microglia usano primariamente i meccanismi di fagocitosi e citotossicità per distruggere i materiali estranei all'organismo. Le microglia e i macrofagi contribuiscono entrambi ai meccanismi pro-infiammatori e di mantenimento dell'omeostasi interna tramite la secrezione di citochine e altre molecole segnale. Sono anche entrambe cellule APC ma i macrofagi sono considerati cellule APC “professioniste” per il fatto di essere sempre pronti e capaci di svolgere questa attività, mentre le cellule della microglia sono considerate “non-professioniste” perché devono essere precedentemente “attivate”. Nella loro forma non attivata, le microglia non hanno le proteine dell'MHC-I, dell'MHC-II, le citochine IFN-γ, gli antigeni CD45, e molti altri recettori di membrana normalmente presenti sui macrofagi e necessari per presentare l'antigene ai linfociti, per la citotossicità e per la fagocitosi. Le microglia sono differenti dai macrofagi anche perché sono molto più regolate spazialmente e temporalmente al fine di mantenere una precisa risposta immunitaria. Un'altra differenza tra le microglia e le altre cellule che si differenziano dai progenitori mieloidi è il tempo di turnover. I macrofagi e le cellule dendritiche si usurano costantemente e vengono quindi rimpiazzati dalle cellule mieloidi, che si differenziano nel tipo cellulare necessario. A causa della barriera emato-encefalica, sarebbe piuttosto difficile per il sangue rimpiazzare frequentemente le cellule della microglia. Quindi, invece di un turnover costante le microglia mantengono il loro status quo mentre si trovano nello stato quiescente, una volta attivate proliferano rapidamente. Alcuni studi su esseri chimera hanno dimostrato, comunque, che in caso di infezioni molto gravi la barriera emato-encefalica si indebolisce, e le microglia possono venire rimpiazzate dalle cellule progenitrici mieloidi e dai macrofagi.
Storia
La capacità di distinguere e caratterizzare le differenti cellule neurali fu resa possibile nel 1880 grazie alla colorazione di Nissl, ideata da Franz Nissl. Franz Nissl e F. Robertson furono i primi a descrivere le cellule della microglia durante i loro esperimenti istologici. Negli anni successivi le tecniche di colorazione cellulare mostrarono le similitudini tra microglia e macrofagi. L'attivazione delle microglia e la formazione di apofisi furono scoperte da Babes studiando un caso di rabbia nel 1897. Babes notò che le microglia si potevano trovare nel cervello durante molte infezioni virali ma non seppe cogliere il significato delle apofisi. Pio del Rio-Hortega, uno studente di Santiago Ramón y Cajal, coniò il termine "microglia" intorno 1920. Rio-Hortega continuò a descrivere le risposte microgliali alle lesioni all'encefalo e nel 1927 descrisse le “fontane di microglia” presenti nel corpo calloso e altre aree di sostanza bianca perinatali nel 1932. Dopo molti anni di ricerca Rio-Hortega divenne universalmente considerato il “Padre delle microglia.” Per un lungo periodo di tempo la nostra conoscenza della microglia migliorò molto lentamente. In seguito, nel 1988, Hickey e Kimura dimostrarono che cellule microgliali perivascolari derivano dal midollo osseo, ed esprimono alti livelli delle proteine del MHC-II tipiche delle cellule APC. Queste scoperte confermarono l'ipotesi di Rio-Hortega secondo la quale le cellule microgliali svolgevano un ruolo simile a quello dei macrofagi, occupandosi della fagocitosi e di presentare l'antigene ai linfociti.
Tipi di Microglia
Le microglia sono cellule estremamente plastiche, e la loro struttura può variare notevolmente in base alla loro locazione e all'attività che stanno svolgendo. Questa caratteristica è necessaria per adempiere alla grande varietà di funzioni immunologiche a cui sono adibite, come anche mantenere l'omeostasi nel SNC. Se le microglia non fossero così dinamiche, dovrebbero essere costantemente rimpiazzate come i macrofagi e non sarebbero rapidamente disponibili per la difesa immunitaria del SNC senza causare disequilibri immunologici.
Ameboide Questo tipo di cellule microgliali si trova principalmente all'interno delle aree di materia bianca perinatale nel corpo calloso, note come “fontane di microglia.” Questa forma permette alle microglia di muoversi liberamente nel tessuto nervoso e quindi di svolgere la funzione di "spazzini". Le microglia ameboidi sono infatti in grado di fagocitare i detriti, ma non possono presentare antigeni ai linfociti T e non causano reazioni infiammatorie come le microglia attivate. Le cellule della microglia in stato ameboide sono prevalenti specialmente durante lo sviluppo neurale e nei casi di ricollegamento di circuiti cerebrali a seguito di traumi, cioè quando ci sono grandi quantità di detriti extracellulari e cellule apoptotiche da rimuovere.
Ramificata (Quiescente) Le microglia in questo stato normalmente sono posizionate in zone strategiche all'interno di tutto il sistema nervoso centrale. Si possono trovare solo in assenza di materiali estranei o cellule in apoptosi. Queste microglia "quiescenti" sono caratterizzate da lunghe apofisi ramificate e un piccolo corpo cellulare. A differenza delle altre forme ameboidi, il corpo cellulare del tipo ramificato rimane abbastanza immobile, mentre i suoi prolungamenti sono in costante movimento per sorvegliare l'area circostante. Queste ramificazioni sono molto sensibili a cambiamenti della condizione fisiologica e necessitano di condizioni molto particolari per essere coltivate in vitro. A differenza delle microglia attivate o amebodi, le microglia ramificate non possono svolgere la fagocitosi e mostrano poche o nessuna immunomolecola. Questo include le proteine del MHC I/II normalmente usate da macrofagi e cellule dendritiche per presentare gli antigeni ai linfociti T; di conseguenza le microglia funzionano estremamente poco come cellule APC. Lo scopo di questa forma è mantenere un livello costante di microglia disponibile per rilevare e combattere un'infezione e nello stesso momento mantenere un ambiente immunologicamente silente.
Attivata non fagocitica Questa forma è in realtà uno stadio intermedio in cui si trovano le microglia che passano dalla forma ramificata alla forma attivata e fagocitica. Le microglia possono essere attivate da un gran numero di fattori, tra cui: agonisti del recettore del glutammato, citochine pro-infiammatorie, fattori di necrosi, variazioni della concentrazione di potassio extracellulare (indicativo di una rottura cellulare). Una volta attivate le cellule subiscono diversi cambiamenti morfologici come l'ispessimento e la ritrazione delle ramificazioni, l'esposizione delle proteine del MHC I/II, l'espressione di immunomolecole, la secrezione di fattori citotossici, la secrezione di molecole di reclutamento, la secrezione di molecole pro-infiammatorie (causando una cascata pro-infiammatoria). Inoltre, le microglia proliferano rapidamente in modo da incrementare il numero di cellule che potranno intervenire. Le microglia attivate non fagocitiche generalmente appaiono come “cespugli”, “bacchette” o come piccole microglia ameboidi a seconda del punto della trasformazione tra ramificata e fagocitica in cui si trovano.
Attivata fagocitica Le microglia attivate fagocitiche sono nella forma più efficace ad attuare una risposta immunitaria. Queste cellule hanno prevalentemente una forma ameboide e sono di grandi dimensioni, sebbene siano state osservate delle varianti. Oltre ad esprimere le proteine per presentare gli antigeni, per la citotossicità e per mediare le infiammazioni come le microglia attivate non fagocitiche, sono anche in grado di fagocitare materiali estranei ed esporre le immunomolecole risultanti per l'attivazione dei linfociti T. Le microglia fagocitiche si muovono fino al luogo dove è stato rilevato l'insulto, inglobano l'agente in questione e secernono dei fattori pro-infiammatori affinché altre cellule prolifichino e intervengano. Queste microglia inoltre interagiscono con gli astrociti e i neuroni in modo da ristabilire l'omeostasi velocemente senza però danneggiare il tessuto nervoso sano.
Cellule del composto granulare Queste cellule sono il risultato finale della fagocitosi di materiale infettivo ad opera della microglia. Dopo aver inglobato una certa quantità di materiale, la microglia fagocitica non può continuare la sua attività e la risultante massa cellulare prende il nome di corpuscolo granulare. Osservando tessuti colorati appositamente, gli scienziati possono vedere le zone che sono state curate dall'infezione.
Microglia perivascolare