Egli proveniva da una famiglia di proprietari di piantagioni, figlio di Don Juan Agustin Santander y Colmenares e della sua terza moglie, Doña Manuela de Omaña.

Biografia Infanzia e giovinezza Studiò prima nella scuola di Villa del Rosario e nella Hacienda del padre, un chilometro a est di piazza Bolivar. Nel 1805 i suoi genitori lo mandarono a Bogotà, nel collegio di San Bartolomeo, ove egli conseguì il suo baccalaureato in filosofia nel 1808, iniziando poi a studiare diritto.

La carriera militare Inizio della rivoluzione All'inizio della rivolta di Bogotà nel 1810, si unì al prozio, uno dei capi della rivolta del 20 luglio, senza aver formalmente terminato gli studi, anche se aveva già presentato da una settimana la sua tesi sulla pratica forense.

Dapprima inserito come segretario dell'Ispettorato militare dell'esercito ribelle, esercitò questa funzione dal novembre come sottotenente presso la Guardia Nazionale.

Con Manuel Castillo y Rada, un ufficiale originario di Cartagena, fu inviato nel marzo 1811 a Mariquita ed a Honda, per sedare una controrivolta dei realisti, e in seguito fu dalla parte di Castillo nell'incorporazione della provincia di Cundinamarca, nella quale dominava Antonio Nariño.

Nel 1812 Santander divenne segretario di Castillo e raggiunse in breve tempo il grado di capitano. Allorché Antonio Baraya, nel luglio del medesimo anno, fu inviato a Cúcuta per combattere gli spagnoli, che vi erano penetrati in forze, e partecipò alla campagna militare come aiutante di campo di Baraya. Nei mesi di dicembre di quell'anno e di gennaio del 1813 si mosse, per incarico del Congresso delle Province Unite di Colombia (sede a Tunja), contro Antonio Nariño che era andato perso per i federalisti. Ferito ad una gamba durante la battaglia di San Vittorino (9 gennaio 1813), fu fatto prigioniero dai centralisti.

Con Simon Bolívar Liberato, Santander partecipò, agli ordini di Castillo e con il grado di maggiore, alle battaglie con i reduci dal Venezuela di Ramon Correa y Guevarra, che Simón Bolívar aveva pesantemente sconfitto durante la presa di Cúcuta (Angostura de la Grita, 13 aprile 1813).

La sua critica ai piani della campagna di Venezuela (Campaña Admirable), pianificata dal brigadiere-generale Simon Bolivar, che egli riteneva troppo azzardata, balzò subito agli occhi e sia lui che Castillo vi si opposero fino a venir minacciati di fucilazione per insubordinazione dallo stesso Bolivar.

Sorveglianza alle frontiere della patria Il Congresso di Tunja lo mandò, con il grado di colonnello, al pattugliamento dei confini con il Venezuela, affidandogli il comando di 280 uomini, il che gli consentì di godere di una pausa nei preparativi per la campagna di Venezuela. Nell'ottobre del 1813 Santander sconfisse Bartolomé Lizón, che, venuto da Maracaibo con gli uomini di Ildefonso Casas, aveva intrapreso azioni di guerriglia contro Cúcuta, nella piana di Carillo, costringendolo alla fuga. Poi, quale sostituto di Gregor MacGregor nella divisione edimburghese, affrontò in situazione di decisa inferiorità numerica il nemico Aniceto Matutes, che costrinse a ripiegare su Bucaramanga.

Fino al febbraio 1814 Gregor MacGregor ricevette grossi rinforzi, così che poté riconquistare Pamplona, che Matute e Casas avevano sgomberato. Nel perseguire Casas, Santander lo sconfisse a San Faustino il 6 febbraio mentre MacGregor respinse le truppe decimate di Lizon fino a Maracaibo.

Allorché MacGregor fu nominato capo delle truppe di confine, stabilendo il suo quartier generale a Villa del Rosario, fu accompagnato da Santander. Rafael Urdaneta, che nell'autunno aveva condotto il rimanente delle truppe dell'armata dell'occidente della seconda repubblica del Venezuela verso Cúcuta, assunse il comando delle truppe di confine e volle come suo vice il Santander, cui lasciò il comando, sia pur con un organico ridotto, quando fu chiamato nel dicembre a Casanare.

L'invasione spagnola

Dalle alture di El Chopo egli scorse l'esercito spagnolo entrare nella valle di Cúcuta nel 1815 ma prudentemente evitò la battaglia contro un nemico di forze decisamente superiori. In luglio fu chiamato ad Ocaña per rafforzare la guarnigione militare locale e per assumere il comando delle rimanenti truppe dell'Unione di Nuova Granada in quella regione.

La divisione spagnola di Sebastian de Calzada controllava la regione ma non poté catturare Santander. Questi si ritirò, dopo la sconfitta di Mompós in maggio, mentre de la Calzada occupava Pamplona, con una deviazione del percorso verso Giron.

Questo riuscito sganciamento dal nemico in situazione critica, gli consentì d'incorporare presso Piedecuesta ciò che restava delle truppe di Urdaneta e di Custodio García Rovina dopo la sconfitta subita da questi ultimi il 25 novembre 1815 a Chitagá. Per la fine del gennaio 1816 egli riuscì a raccogliere un esercito di duemila soldati, anche con quanto rimaneva delle unità provenienti da Bogotà e dalla cordigliera orientale. García Rovira assunse il comando supremo e Santander quello dell'avanguardia.

Con questo esercito avanzò nuovamente verso nord sulla Cordigliera orientale e questa volta toccò a Calzada doversi ritirare. Calzada, incalzato da García Rovira con una divisione sulle alture del Cachiri, l'8 febbraio 1816 fu intercettato da questi che in cinque ore sconfisse i realisti ma la vittoria non fu decisiva e Calzada si riprese presto.

Già 14 giorni dopo le truppe di Calzada furono rinforzate da quelle di Morillo, i patrioti subirono una devastante sconfitta nella zona della precedente battaglia, nell'alto Cachiri, mentre nel contempo la marcia di Mantillas su Cúcuta terminò con una sconfitta. Garcia Rovina fu richiamato dalla Unione della Nuova Granada e rimpiazzato da un francese di nascita, il comandante Manuel Roergas de Serviez. Santander rimase il suo vicario.

Serviez aveva il difficile compito di sottrarsi a un esercito grande il doppio del suo, meglio equipaggiato e addestrato. Così i patrioti si ritirarono sempre di più verso sud in direzione di Bogotà finché nella piana di Casanare Santander riuscì a sganciarsi, dopo che Tunja era caduta, il 18 aprile, in mani spagnole.

La disastrata divisione non poté impedire la caduta di Bogotà all'inizio di maggio. Essa dovette assicurarsi la ritirata e trovare un passaggio per l'avanzata nella vasta pianura. I due conquistatori di Bogotà, de La Calzada e Miguel de la Torre, che aveva rafforzato le unità del La Calzada, diedero la caccia ai patrioti nella pianura durante la stagione delle piogge. Santander prese parte attiva alle battaglie di Guachiría (29 aprile) e di Cabuya de Cáqueza (11 maggio). La prima sconfitta impedì la riunione con i cavalieri di Urdanetas, che tuttavia ebbe luogo il 1º luglio. La seconda battaglia si risolse in un massacro che gli spagnoli provocarono sul flusso dei patrioti che fuggivano da Bogotà.

Con gli ultimi ribelli Nel luglio 1816 si incontrarono ad Arauca, nella pianura, i comandanti delle rimanenti truppe: Serviez, Urdaneta e Manuel Valdéz con José Antonio Páez ed alcuni capi politici della tramontata repubblica colombiana.

In questa occasione Santander fu nominato, non senza sua stessa sorpresa e riluttanza, comandante in capo sia delle truppe della Colombia orientale che di quelle del Venezuela occidentale.

Per prima cosa egli si dedicò alla raccolta delle truppe in Guasdualito, dalla parte venezuelana del confine. Nelle successive due settimane egli dovette combattere la ribellione delle truppe, finché lasciò a Páez il comando. La causa di questo fu che egli era troppo raffinato per guidare i rozzi lancieri dei Llanos venezuelani.

Páez proseguì con l'esercito, suddiviso in tre brigate, la campagna di Apure: Urdaneta al comando della prima, Santander della seconda e Serviez con quella di riserva. Santander partecipò il 16 settembre alla battaglia presso El Yagual, che condusse alla presa della provincia di Barinas. Nonostante l'uccisione di Serviez e Valdéz, della quale era in fondo responsabile Páez, egli rimase, al contrario di Urdaneda, con Páez e partecipò alla sua campagna di Apure.

Di nuovo con Bolívar Nel febbraio 1817 egli si trovò sulle Apure, sulla via di Barcelona, per incontrare Bolivar, che era rientrato dopo la sua spedizione alle isole dei Caraibi. Bolivar lo prese nel suo Stato Maggiore per la sua campagna di Guayana. Santander in agosto prese parte attiva alla conquista di Ciudad Guayana.

A fine anno emerse al centro della campagna del 1818 con Bolivar e lo accompagnò durante le importanti battaglie di quella campagna (Calabozo, 12 febbraio; El Sombrero, 16 febbraio; Semén, 16 marzo; Ortiz, 26 marzo). Santander ricevette l'Ordine dei Liberatori e la promozione a generale di brigata a metà anno. Limitatamente al periodo di assenza di Carlos Soublette, fu inoltre nominato Capo di Stato Maggiore. In agosto, grazie ai risultati da lui ottenuti, fu insignito della Stella di Liberatore del Venezuela.

La campagna della Nuova Granada Con 1.200 fucilieri ed alcuni ufficiali Santander fu inviato da Bolivar a fine agosto 1818 nuovamente a Casanare per sostenere i ribelli che vi resistevano e per preparare la campagna di Bolivar nella Nuova Granada. Con l'arrivo di Bolivar in Tame, egli poté allestire per il giugno del 1819 una divisione di quattro battaglioni, che costituì l'avanguardia di Bolivar.

Bolivar, che conosceva la cattiva situazione delle sue truppe, pensò ad una ritirata verso Guasdualito, per spingersi di là verso Cúcuta. Santander e José Antonio Anzoátegui riuscirono a fargli cambiar opinione ed a marciare su Bogotà, come inizialmente previsto. Il 27 giugno Santander s'imbatté in una postazione mimetizzata spagnola presso Paya e la snidò. In tal modo la via per un attraversamento inosservato della cresta della cordigliera occidentale era libera.

Egli partecipò alla marcia sul Páramo de Pisba e combatté nelle battaglie e nelle disfatte fino a quella decisiva presso il ponte di Boyacá il 7 agosto 1819: il 10 agosto egli entrava in Bogotà a fianco di Bolivar.

Un mese più tardi, dopo l'incorporazione della Nuova Granada nella Grande Colombia di Bolivar, Santander fu nominato vicepresidente e rappresentante di Bolivar a Bogotà, mentre questi si dedicava prima alla liberazione della Nuova Granada e poi a quella di Venezuela, Ecuador e Perù.

Santander era, oltre che giurista, anche un abile amministratore, che aveva condotto la gestione e procurato i mezzi per le campagne di Bolivar.

Carriera politica Vicepresidente della Grande Colombia

A metà del dicembre del 1819 il Congresso di Angostura decise di convocare a Villa del Rosario di Cúcuta un'assemblea costituente. Questa fu presieduta all'inizio del maggio del 1821 da Antonio Nariño, appena scarcerato in Spagna e da questa rientrato in Sudamerica, ma già due mesi dopo Nariño si dimise e la conduzione dell'assemblea fu assunta da Santander. Il 7 settembre il Congresso nominò Bolivar Presidente della Grande Colombia e Santander vicepresidente. Essi entrarono in carica ufficialmente il 3 ottobre.

L'Organizzatore delle vittorie (Francisco da Paola Santander) governò negli anni successivi secondo la massima formulata nella lettera del 2 dicembre 1821:

Con il suo assunto, che devono essere le leggi a governare e non gli uomini, si guadagnò il titolo di "Uomo della legge". Nel dicembre del 1831 Bolivar gli conferì l'incarico, di liberare il paese con ogni mezzo, mentre egli si sarebbe occupato dei realisti a Pasto e in Ecuador. Da quel momento in poi, egli fu effettivamente signore della Grande Colombia, dato che il Presidente Bolivar per anni non si vide in Bogotà.