Il metadone (noto con diversi nomi, tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc.) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e utilizzato per ridurre l'assuefazione nella terapia sostitutiva della dipendenza da stupefacenti.
È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dall'eroina, agisce come queste primariamente sul μ-recettore degli oppiodi (agonista puro) con effetti clinici simili.
Il metadone è utilizzato utilmente nel controllo del dolore cronico per la sua lunga durata d'azione ed il basso costo. Inoltre, da molti anni, viene usato nel trattamento della dipendenza da oppiacei, pur essendo noto il suo potenziale rischio di dipendenza e tolleranza farmacologica. La sindrome di astinenza da metadone, pur qualitativamente simile a quella della morfina, ha un esordio più lento ma più prolungato e con una sintomatologia simile.
Nel 2005 l'Organizzazione mondiale della sanità (WHO) lo ha incluso nella lista dei farmaci essenziali; ciò, anche, per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.
Storia Nel 1932 fu scoperta la petidina (chiamata Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.), da parte di O. Eisleb e O. Schaumann,O. Eisleb and O. Schaumann, Dtsch. Med. Wschr. 65, 867 (1939). dopo decenni di ricerca su composti di origine vegetale petidino-simili, grazie anche ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novità della scoperta sta nel fatto che la petidina fu la prima molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina.
Successivamente Max Bockmühl e Gustav EhrhartMax Bockmühl e Ehrhart, Eichler A. O e Farah (1957) Experimentellen Handbuch Der Pharmakologie. Springer-Verlag, Berlin. lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia.Bäumler E (1968) A Century of Chemistry. Econ Verlag, Düsseldorf.Erhahart G e Ruschig H. (1972) Arzneimittel Entwicklung Darstellung Wirkung, Band 1, Therapeutica mit Wirkung auf das Nervensystem Z I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Höchst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 settembre 1941.
La sostanza fu usata e preferita alla petidina, come sostituto della morfina, solo durante la II guerra mondiale quando era divenuto difficile trovare la petidina in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.
Il nome è erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso è sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly; è ancor oggi usato con lo stesso nome.
Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis.
Dal 1960 il metadone negli USA è usato come sostanza utile nella terapia della tossicodipendenza da oppiacei e nella risoluzione degli stati di assuefazione agli oppiacei in generale, partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una malattia metabolica, acquisita, del sistema oppioide cerebrale connesso al cosiddetto circuito della gratificazione-motivazione; e che tende alla remissione in condizioni di trattamento con dosi gradualmente crescenti di un oppiaceo a lenta e duratura azione, fino ad una dose di mantenimento con cui il soggetto è mantenuto in una condizione di refrattarietà all'effetto dell'eroina (o altri oppiacei). Tale metodo, detta del "blocco narcotico", elaborata da Dole e Nyswander, è consentito dal fatto che il soggetto si assuefa ad una parte degli effetti, compresi quelli narcotici. E inoltre verosimile un diretto effetto sul desiderio, presente anche senza livelli di assuefazione da "blocco narcotico", che contribuisce all'effetto di soppressione del desiderio patologico tramite l'attivazione tonica del recettore oppioidergico muNicholas Seivewright, assisted by Mark Parry: "Community Treatment of Drug Misuse: More Than Methadone"; Cambridge University Press, 2009 I soggetti sono quindi indotti ad un livello di assuefazione (tolleranza) tale da non poter sentire gli effetti di alte dosi di eroina, senza avere effetti narcotici dal metadone, ma avendone invece ancora altri, tra cui quello terapeutico diretto contro il desiderio di eroina. Erroneamente indicati come "sostitutivi", gli oppiacei in questa funzione terapeutica sono utili proprio in quanto diversi nel rapporto col sistema nervoso centrale: attraverso l'azione sulle stesse strutture, ma con modalità diversa (farmacocinetica tonica) è possibile quindi tenere il soggetto trattato in una condizione di ridotto desiderio e/o di blocco narcotico, con effetto di portare ad estinzione il desiderio di droga e prevenire le ricadute. I programmi metadonici, partiti dagli USA, successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo, e secondo lo stesso principio sono stati sviluppati altri presidi medici oppiacei, come la stessa morfina ed eroina a lento rilascio, e la buprenorfina sublinguale.
In Italia sin dall'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sintomi somatici dovuti all'astinenza che possono essere presenti durante il trattamento per la tossicodipendenza o l'assuefazione ad altri oppioidi. Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile, in alternativa alla morfina, ossicodone, idromorfone e fentanyl.
Caratteristiche strutturali e fisiche Sintesi del composto
Il metadone è prodotto interamente per via sintetica, a differenza dell'eroina che è ottenuta da sostanze semi-naturali prodotte sinteticamente dagli alcaloidi dell'oppio, come la morfina. Chimicamente e strutturalmente si differenzia nettamente dalla morfina e dalla eroina. Il processo di sintesi chimica del metadone racemico è abbastanza semplice, si ottiene a partire dal nitrile con la sintesi di Kolbe e con il difenilacetonitrile che è facilmente disponibile.E. Breitmaier: Alkaloide, Teubner-Verlag, 1997, S. 158. Si può ottenere la formazione di un racemo L-(+) con l'acido tartarico.Merck & Co., US 2 644 010, 1953.
Chimicamente correlate al metadone vi sono le seguenti molecole:World Health Organization (1949), Official Records of the World Health Organization, No. 19, p. 32.World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1950, No. 21.World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1952, No. 57.World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1954, No. 76.World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1955, No. 95.World Health Organization, Techn. Rep. Ser. 1956, No. 102.
Metadone (4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanone-3,6- dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone); Isometadone (4,4-diphenyl-5-methyl-dimethylaminohexa-none-3, 6-dimethylamino-5-methyl-4,4-diphenyl-3-hexanone); Alfa-metadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanol- 3, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol); Beta-metadol (β-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-heptanol, β-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol); Alfa-acetilmetadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-acetoxyheptane, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane); Beta-acetilmetadol (β-4,4-diphenyl-4-dimethylamino-3-acetoxyheptane, β 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane); Fenadoxone (4,4-diphenyl-6-morpholinoheptanone-3, 6- morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone); 4,4-Difenil-6-dimetilamino-3-exanone; 4-Morfolino-2,2-difenil. etil butirato (etil-2,2-difenil-4-morfolinobutirato); 4-Dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-propionossibutano; 4,4-Difenil-6-piperidino-3-eptanone (6-piperidino-4,4- difenileptan-3-one).
Reattività e caratteristiche chimiche Si presenta in forma di cristalli incolori e inodori o sotto forma di polvere bianca cristallina. Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile in etere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all'1% in acqua è compreso tra 4,5 e 6,5. Va conservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30 °C. Va protetto dalla luce.
Il metadone è una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti proprietà antitosse, ma è privo quasi del tutto di proprietà analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon (levometadone) è a parità di dose circa due volte più efficace come analgesico, della forma racemica di metadone..
L'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100 °C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77 °C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizione a 248 °C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione è 237 °C.Kuhnert-Brandstätter, M.; Friedl, L.: Beitrag zur thermischen Analyse und zur Polymorphie optischer Antipoden: Pantolacton, Methadon und Usninsäure, Mikrochim. Acta 1979 II, S. 97–110.
Incompatibilità chimica L'iniezione di metadone cloridrato è stata segnalata essere fisicamente e/o chimicamente incompatibile con soluzioni contenenti: aminofillina, cloruro di ammonio, sodio amobarbital, sodio clorotiazide, sodio fenitoina, eparina sodica, meticillina sodica, sodio nitrofurantoina, sodio pentobarbital, fenobarbital sodico, bicarbonato di sodio e sodio tiopentale.
Farmacocinetica
Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed è distribuito nel latte materno. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, e i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.
La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore). Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.
Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.
La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti.