La N,N-dimetiltriptammina (N,N-DMT o DMT) è una triptammina psichedelica endogena, presente in molte piante e nel fluido cerebrospinale degli esseri umani, sintetizzata per la prima volta nel 1931 dal chimico Richard Manske.
La DMT è presente in alcune varietà di mimosa, acacia, Anadenanthera, Virola, Desmodium, graminacee del genere Phalaris e molte altre piante e funghi. L'estrazione è possibile con alcuni solventi quali alcool, gasolio, esano oppure per distillazione. Nel bacino amazzonico alcuni popoli tribali hanno una tradizione di uso di piante contenenti DMT (utilizzando la linfa degli alberi Virola, parente della noce moscata, o i semi macinati e tostati di Anadenanthera peregrina, un enorme albero della famiglia delle Leguminose).
Strutturalmente la DMT è analoga al neurotrasmettitore serotonina, all'ormone melatonina e ad altre triptammine psicoattive come psilocibina, psilocina e bufotenina, avendo rispettivamente formula chimica 4-fosforilossi-N,N-dimetil-triptammina (4-PO-DMT), 4-idrossi-N,N-dimetiltriptammina (4-HO-DMT) e 5-idrossi-N,N-dimetiltriptammina (5-HO-DMT) e ha un effetto quasi del tutto simile a queste, anche se differente per intensità.
Neuroni che esprimono recettori serotoninergici di tipo 5HT-1 e 5HT-2 possono anche essere attivati dalla DMT, data la similarità strutturale tra le due molecole. Entrambe sono triptamine biosintetizzate a partire dal triptofano.
Storia L'uso di piante contenenti dimetiltriptammina, specialmente fra i popoli indigeni del Brasile e alcune tribù del sud America, è una pratica antichissima, spesso riservata agli sciamani che la utilizzavano nei rituali per entrare in contatto con gli "spiriti" o in pratiche di medicina. La prima testimonianza registrata dell'uso di un preparato a base di DMT si ha da un frate impiegato nella seconda spedizione di Colombo nelle Americhe. Nel 1496, sull'isola di Hispaniola, osservò gli indiani Taino inalare una potente polvere enteogena chiamata 'kohhobba', "così forte che chi la assumeva perdeva coscienza".
Dal 1931 era nota come un prodotto di laboratorio dopo che venne sintetizzata per la prima volta dal chimico canadese Richard Manske. La sua scoperta come prodotto naturale è da attribuirsi al chimico e microbiologo brasiliano Oswaldo Gonçalves de Lima (1908-1989) che, nel 1946, la isolò dalla corteccia della radice di Mimosa tenuiflora. Dal 1955 la DMT è stata trovata in almeno 50 specie di piante appartenenti a 10 famiglie, e in almeno 4 specie di animali, tra cui una gorgonia, e 3 specie di mammiferi.
Nel 1957, oltre un quarto di secolo dopo la sua sintesi iniziale, il farmacologo Stephen Szara ha stabilito che la DMT causa effetti enteogeni in soggetti umani quando iniettato per via intramuscolare: "Entro cinque minuti dall'iniezione di 50-60 mg della sostanza, i soggetti sentono l'insorgenza dello stato alterato di percezioni. L'effetto di picco si verifica all'interno di un quarto d'ora. Questa fase è stata caratterizzata da allucinazioni visive, sia con gli occhi aperti o chiusi. Gli effetti tendono a diminuire fino a svanire totalmente entro 30 minuti/un'ora."
In epoca recente, con la riscoperta degli psichedelici in medicina, sono ripartiti studi volti a stabilire il potenziale terapeutico del DMT contro depressione, ansia, disturbo da stress post-traumatico e dipendenze .
Biosintesi
La dimetiltriptammina è un indolo-alcaloide proveniente dal percorso shikimico. È un derivato del triptofano con due gruppi metili aggiunti all'atomo ammina di azoto (N). La sua biosintesi è relativamente semplice, illustrata nello schema accanto. L'amminoacido triptofano nelle piante è un prodotto endogeno, mentre negli animali proviene dalla dieta e si trova abbondante nel cioccolato, nell'avena, nelle banane, nei datteri, nelle arachidi, nel latte e nei latticini.
La sintesi comincia con la decarbossilazione del triptofano da parte di un enzima amminoacido-aromatico-decarbossilasi (AADC) (fase 1). Il conseguente triptofano decarbossilato è triptammina; questa subisce metilazione dall'enzima indoletilammina-N-metiltransferasi (INMT) che catalizza il trasferimento di un gruppo metilico dal cofattore S-adenosil metionina (SAM), tramite addizione nucleofila, alla triptammina. (fase 2). Questa reazione trasforma SAM in S-adenosilomocisteina (ESA), generando il prodotto intermedio N-metiltriptammina (NMT). NMT è a sua volta rimetilata tramite il medesimo procedimento (fase 3) formando il prodotto finale N,N-dimetiltriptammina.
Endogena Nel 1961, Julius Axelrod trovò nel polmone di coniglio un enzima N-metiltransferasi in grado di mediare la biotrasformazione della triptammina in DMT. Da allora numerosi studi sono partiti alla ricerca di sottoprodotti della DMT endogena nei fluidi corporei e tessuti in esseri umani e altri mammiferi. Successive ricerche (l'ultima nel 2005) da parte di numerosi studiosi hanno permesso di rilevare tracce di NMT, bufotenina e di DMT nelle urine, nel sangue, in alcuni tessuti e nelle feci. Negli esseri umani un gene che codifica l'enzima INMT è stato mappato sul cromosoma 7 in posizione 15.2bp-15.3bp. Tracce di DMT sono state rinvenute in: plasma sanguigno (1.000 e 10.600 ng/L), sangue (50-790 ng/L), feci (50 ng/kg), urine (100 ng/L), rene (15 ng/kg), rachicentesi (2.330-7.210 ng/L).
Farmacologia Facendo parte del metabolismo del 5-HTP la DMT si trova spesso legata a: recettori serotoninergici (agisce come agonista parziale sui recettori, in particolare su 5-HT2A e 5-HT2C), recettori adrenergici (in particolare su α1 e α2) Recettori sigma-1. In particolare, la DMT è l'unico ligando agonista endogeno noto del recettore sigma-1, una delle cui funzioni è la modulazione del rilascio di Ca2+ e di inibire l'attività dei canali K+. Recettori della dopamina (D1)
Gli effetti psichedelici della DMT si possono probabilmente attribuire in gran parte alla attivazione del recettore serotoninergico 5-HT2A, anche se non si può escludere che recettori come 5-HT2C, sigma-1, e altri, possano giocare un ruolo importante.
Meccanismo d'azione
Il profilo psichedelico e neurobiologico della N,N-dimetiltriptammina (DMT) si sviluppa principalmente attraverso la sua azione come agonista ad alta affinità ed efficacia (agonismo pieno) sui recettori serotoninergici del sottotipo 5-HT2A, ampiamente espressi nella corteccia cerebrale. L'attivazione di questo recettore innesca una complessa cascata intracellulare di segnalazione.
La DMT diventa attiva oralmente solo se associata a MAO inibitori delle β-carboline: armina, armalina e tetraidroarmina; questi 3 principi attivi sono presenti nei rami di Banisteriopsis caapi, pianta principale della bevanda chiamata ayahuasca, e in altre piante del globo come la ruta siriana (Peganum harmala). Grazie a queste sostanze la degradazione periferica della DMT nello stomaco viene evitata e il principio attivo riesce ad agire. Fumata, invece, la DMT non ha bisogno di essere associata ad alcuna sostanza, gli effetti si possono riscontrare dopo pochissimi secondi dall'assunzione dei vapori. A seconda del tipo di assunzione è differente la durata dell'effetto: fumata svanisce dopo 15-20-30 minuti (a seconda della dose), ingerita la DMT, può durare anche 2-3 ore.
Cascata di segnalazione del recettore 5-HT2A Il legame della DMT al recettore 5-HT2A, che è accoppiato a una proteina G della famiglia Gq/11, provoca l'attivazione dell'enzima fosfolipasi C (PLC). Questo enzima scinde un fosfolipide di membrana chiamato fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) in due secondi messaggeri: diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3). L'IP₃ diffonde nel citoplasma e si lega a specifici canali (recettori IP3) sulla membrana del reticolo endoplasmatico, il principale deposito di calcio intracellulare. Questo legame induce il rilascio massiccio di ioni calcio (Ca2+) nel citosol. L'aumento improvviso della concentrazione di Ca2+ provoca una forte depolarizzazione della membrana neuronale, aumentando drasticamente l'eccitabilità del neurone e innescando una cascata di attività elettrica e biochimica che si ritiene essere alla base dell'alterazione della percezione e della coscienza.
Ruolo del recettore Sigma-1 Oltre al sistema serotoninergico, la DMT è un potente agonista del recettore sigma-1 (σ1R), un'unica proteina chaperone con funzione di regolazione situata principalmente sulla membrana del reticolo endoplasmatico e considerato un recettore "orfano". L'attivazione del σ1R da parte della DMT modula ulteriormente la dinamica del calcio intracellulare e inibisce l'attività dei canali del potassio, contribuendo alla stabilizzazione dell'eccitabilità neuronale. Inoltre, il σ1R promuove la neuroplasticità favorendo la sintesi di fattori di crescita come il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Questa duplice azione – sull'eccitabilità immediata e sulla plasticità a lungo termine – suggerisce che l'attivazione del σ1R possa svolgere un ruolo neuroprotettivo e di stabilizzazione, mitigando potenziali effetti dannosi dell'iper-attivazione acuta del recettore 5-HT2A e facilitando cambiamenti neurali adattativi. Alcune ricerche indicano che il σ1R, piuttosto che il 5-HT2A, potrebbe essere il principale mediatore di alcuni effetti della DMT.
Altri recettori e considerazioni finali La DMT mostra affinità anche per altri recettori, come i sottotipi serotoninergici 5-HT2C (dove agisce come agonista parziale), i recettori adrenergici α₁ e α₂, e i recettori della dopamina D1. Sebbene l'attivazione del 5-HT2A sia considerata centrale per gli effetti psichedelici, il contributo sinergico o modulatore di questi altri sistemi, in particolare del recettore sigma-1, è oggetto di ricerca attiva e potrebbe essere cruciale per comprendere l'intero spettro degli effetti fisiologici e soggettivi della molecola.
Neuroscienze della DMT La ricerca neuroscientifica contemporanea utilizza tecniche di neuroimaging e elettrofisiologia avanzate per studiare i correlati neurali dello stato di coscienza indotto dalla DMT. I risultati rivelano una profonda riorganizzazione dell'attività e della connettività cerebrale, che fornisce una base oggettiva per comprendere la sua fenomenologia unica.
Effetti sull'attività elettrica cerebrale (EEG/MEG) Studi di elettroencefalografia (EEG) ad alta densità e magnetoencefalografia (MEG) hanno identificato una firma neurale distintiva dello stato psichedelico indotto dalla DMT. Questo profilo si distingue per un drastico cambiamento nei ritmi oscillatori corticali:
Soppressione delle onde alfa (8-12 Hz): Le onde Alfa, dominanti nello stato di veglia rilassata e associate al filtro sensoriale e all'inibizione corticale, mostrano una marcata riduzione di potenza. Questo rilassamento del "freno" inibitorio è ritenuto permettere un afflusso senza precedenti di informazioni alla coscienza.
Espansione caotica della potenza Gamma (30-100+ Hz): Si osserva un aumento massiccio e diffuso dell'attività nella banda Gamma, associata all'integrazione cognitiva, alla sincronizzazione neurale su larga scala e alla coscienza fenomenica. Questa "tempesta Gamma" è altamente desincronizzata e complessa, riflettendo uno stato di iper-eccitabilità corticale caotica.
Aumento dell'entropia spettrale: Le misure di complessità e imprevedibilità del segnale cerebrale (come l'entropia spettrale) aumentano drasticamente. Questo incremento del caos neurale organizzato correla positivamente con l'intensità e la profondità soggettiva dell'esperienza psichedelica riportata dai soggetti.
Disintegrazione della Rete Neurale di Default (DMN) La Rete Neurale di Default (DMN) è un network cerebrale chiave, attivo durante il riposo a mente vagante, fondamentale per il senso di sé autobiografico, la ruminazione e la proiezione mentale nel futuro.