Nel corso della sua carriera si è aggiudicata dieci titoli WTA in singolare, tra cui una prova del Grande Slam: l'Australian Open 2025. Inoltre, è stata finalista allo US Open 2017 e ha disputato diverse semifinali e quarti di finale in tutti e quattro i Major.
Nell'ambito dei Giochi della XXXI Olimpiade, tenutisi a Rio de Janeiro, ha raggiunto la semifinale, dove ha perso contro la futura medaglia d'argento Angelique Kerber e, nella finalina per la medaglia di bronzo, contro Petra Kvitová, chiudendo ai piedi del podio.
Il suo miglior piazzamento in singolare è stata la quinta posizione, raggiunta a febbraio 2025.
Biografia Madison è figlia di un afroamericano e di una donna bianca. I suoi idoli sono Lindsay Davenport, che è stata sua allenatrice, Kim Clijsters e le sorelle Williams. Nel 2017 ha iniziato a frequentare il collega Bjorn Fratangelo, che ha sposato nel 2024 ed è diventato il suo allenatore.
Carriera Juniores A soli sei anni entra a far parte dell'accademia di Chris Evert a Boca Raton e a livello giovanile raggiunge la 35ª posizione in classifica nell'aprile 2009. In quel mese infatti ottiene una wild card per il Ponte Vedra Beach 2009 e diventa una delle più giovani tenniste a vincere un match nel WTA Tour, sconfiggendo Alla Kudrjavceva, 81ª del ranking mondiale. Nel luglio 2009 partecipa al World TeamTennis tra le file dei Philadelphia Freedoms e a soli quattordici anni riesce a sconfiggere la campionessa in carica di Wimbledon, Serena Williams.
2011-2015: primo torneo WTA Agli US Open le viene assegnata una delle sette wild card dopo aver sconfitto Beatrice Capra. Accede quindi al tabellone principale dello Slam americano e al primo turno incontra ed elimina un'altra connazionale entrata grazie a una wild card, Jill Craybas. Al secondo turno viene eliminata da Lucie Šafářová. Chiude l'anno al 315º posto della classifica, mentre nel 2012 è la 142ª giocatrice al mondo.
Il 2013 si apre molto bene grazie ai quarti raggiunti al torneo di Sydney dopo aver sconfitto teste di serie come Šafářová e Zheng Jie, nella circostanza si arrende solo a Li Na al terzo set. Agli Australian Open raggiunge il terzo turno dove perde per mano di Angelique Kerber. È comunque il suo miglior risultato in un torneo dello Slam. Al torneo di Charleston raggiunge i quarti di finale. Termina la stagione nella Top 50 per la prima volta, precisamente al 37º posto del ranking.
Il 21 giugno 2014 sull'erba di Eastbourne vince il suo primo titolo WTA battendo la tedesca Kerber con il punteggio di 6–3, 3–6, 7–5. Entra con questa vittoria nelle prime 30 tenniste al mondo. Rispetto alla stagione precedente, migliora sensibilmente la posizione finale (31ª del mondo).
Nell'aprile 2015 conquista la seconda finale della carriera, a Charleston, contro Kerber, ma, a differenza di Eastbourne, stavolta l'americana perde per 2–6, 6–4, 5–7. A Wimbledon raggiunge il secondo quarto di finale della carriera, arrendendosi ad Agnieszka Radwanska. Nel corso del 2015 migliora tecnicamente, ciò le consente di chiudere l'anno all'interno della Top 20, al 18º posto.
2016: secondo torneo WTA e top 10 L'anno si apre agli Australian Open. Dopo due facili vittorie, al terzo turno si impone, in rimonta, sulla n° 20 del mondo Ana Ivanović. Il suo cammino termina agli ottavi di finale, quando perde dall'outsider Shuai Zhang; non riesce così a difendere i punti della semifinale disputata l'anno precedente. Poi partecipa ad Indian Wells, dove esce al secondo turno. A Miami fa meglio arrivando ai quarti dove perde in due set da Kerber. A Charleston viene eliminata di nuovo al secondo turno, stavolta da Laura Siegemund.Si presenta poi a Madrid per iniziare la stagione sul rosso. Dopo due vittorie viene estromessa sorprendentemente da Patricia Maria Țig. Si trasferisce al torneo di Roma dove al primo turno batte Andrea Petković, mentre al secondo vince contro la testa di serie n. 5 Petra Kvitová. Supera i quarti del torneo italiano per la prima volta in carriera, incontrandosi in semifinale con Garbiñe Muguruza per accedere alla prima finale in carriera sulla terra rossa. Qui affronta e perde dalla connazionale Serena Williams, n. 1 al mondo. Continua il suo buono stato di forma sulla terra a Parigi dove raggiunge gli ottavi di finale grazie anche alle vittorie in due set su Donna Vekić e Mónica Puig. Tuttavia viene sconfitta dalla futura semifinalista Kiki Bertens.
La stagione sull'erba del 2016 inizia sotto i migliori auspici con la vittoria del torneo a Birmingham dove ha la meglio su Jeļena Ostapenko e Carla Suárez Navarro fra le altre. In finale si impone agevolmente su Strýcová per 6–3, 6–4. Il secondo titolo in carriera le vale anche l'ingresso per la prima volta nella Top 10. Si tratta della prima americana tra le migliori dieci al mondo dal 1999, quando vi approdò Serena Williams. Successivamente, a Wimbledon elimina in tre set anche Kirsten Flipkens e Alizé Cornet, prima di essere rimontata da Simona Halep agli ottavi.
Disputa il torneo di Montreal spingendosi fino alla finale, dove viene nuovamente battuta dalla Halep, stavolta in due parziali. Nel corso del torneo la Keys estromette fra le altre Venus Williams, n. 6 del seeding, e Anastasija Pavljučenkova, n. 16 del mondo.
Rappresenta quindi gli Stati Uniti d'America alle Olimpiadi di Rio, dove si impone su Danka Kovinić, Kristina Mladenovic; Suarez Navarro, e Dar'ja Kasatkina. Successivamente viene sconfitta per 3–6, 5–7 in semifinale dalla nettamente favorita Kerber, numero due al mondo. Disputa pertanto la finalina per la medaglia di bronzo, che viene aggiudicata dalla ceca Petra Kvitová.
Gioca il quarto ottavo di finale Slam della stagione agli US Open (a cui era giunta dopo aver battuto la giovane Naomi Ōsaka), ma viene sconfitta da Caroline Wozniacki,
Viene estromessa all'esordio a Tokyo, mentre dopo le vittorie su Garcia e Kasatkina raggiunge i quarti di finale a Wuhan, dov'è nuovamente sconfitta da Halep. Si rifàsubito a Pechino, spingendosi fino alla semifinale eliminando, tra le altre, Svetlana Kuznecova e Kvitova. Tuttavia viene fermata in tre set da Johanna Konta. In vista delle WTA Finals decide di disputare il torneo di Linz per racimolare i punti necessari per la qualificazione. Dopo le facili vittorie su Camila Giorgi, Misaki Doi e Océane Dodin, è costretta ad abbandonare il torneo prima del match valido per la finale contro Viktorija Golubic. Vola dunque a Singapore per il Masters di fine anno nel quale è inserita nel girone con Halep, Kerber e Dominika Cibulková. Si aggiudica solamente un match, quello contro la futura vincitrice del torneo Cibulkova.
Chiude la stagione all'ottavo posto della classifica mondiale.
2017: terzo torneo WTA e prima finale Slam
A causa di un intervento al polso sinistro salta gli Australian Open ed inizia la stagione solo ad Indian Wells dove viene eliminata al terzo turno dalla top 10 Wozniacki. In seguito, a Miami, viene fermata al secondo turno dalla spagnola Lara Arruabarrena. A Charleston fa peggio dell'anno precedente: viene sconfitta dalla connazionale Shelby Rogers. Successivamente a Madrid esce per mano di Misaki Doi. Si presenta a Roma, ma anche qui non va oltre il primo turno. All'Open di Francia giunge solo al secondo turno estromessa da Petra Martić. Al torneo di Wimbledon gioca sia in singolo che in doppio misto in coppia con Jack Sock, ma in entrambi i casi esce al secondo turno.
Dopo un anno di attesa dall'ultima volta e un periodo di scarsi successi riesce ad aggiudicarsi un nuovo torneo WTA: si tratta dello Stanford Classic nel quale batte in finale Coco Vandeweghe per 7–6(4), 6–4. Anche in questo torneo gioca in doppio, con la connazionale Jennifer Brady, ma sono costrette a ritirarsi ai quarti di finale. Negli ottavi di Cincinnati viene battuta da Muguruza. Nell'ultimo Slam della stagione, l'US Open, sconfigge giocatrici del calibro di Elena Vesnina e Svitolina arrivando in finale contro la connazionale Stephens contro cui perde in poco meno di un'ora con il perentorio punteggio di 3–6, 0–6. A Wuhan viene battuta al primo turno da Varvara Lepchenko; infine, dà forfait a Pechino.
Chiude l'anno alla posizione numero diciannove del ranking.
2018: due semifinali Slam
Al torneo di Brisbane viene eliminata in rimonta da Johanna Konta. Disputa il primo Slam della stagione, l'Australian Open, arrivando ai quarti di finale senza incontrare particolari difficoltà; qui però è costretta ad arrendersi alla tedesca Kerber. Partecipa al Qatar Ladies Open dove viene sconfitta al secondo turno dalla connazionale Catherine Bellis. A Indian Wells viene eliminata da Collins; a Miami è costretta al ritiro nel secondo turno contro Azaranka. Nel torneo di Charleston si spinge fino alla semifinale, dove è costretta ad arrendersi dopo un match lottatissimo terminato 4–6, 7–6(2), 6(5)–7 contro la futura vincitrice del torneo, Bertens. A Stoccarda viene eliminata al primo turno da Pavljučenkova. Nel Premier Mandatory di Madrid viene sorpresa nel primo turno da un'ottima Sorribes Tormo. Agli Internazionali d'Italia dopo essersi imposta su Pavljučenkova e Vekic, si ritira nel match che l'avrebbe vista opposta alla futura finalista Halep ancor prima di scendere in campo. Nello Slam parigino, l'Open di Francia, raggiunge contro ogni pronostico la semifinale senza concedere nemmeno un set nel suo cammino, superando fra le altre Naomi Ōsaka. La semifinale è il remake della finale degli US Open 2017: la sua avversaria è infatti Sloane Stephens, la quale si impone nuovamente.
A Wimbledon dopo due incontri agevoli si arrende sorprendentemente a Rodina. Raggiunge i quarti di finale nel torneo di Cincinnati battendo Kerber in rimonta. Nel turno successivo non può fare nulla contro la potenza di Sabalenka. Si presenta all'US Open in qualità di finalista dell'edizione scorsa. Dopo aver eliminato fra le altre Parmentier, Pera, Cibulkova a Suarez Navarro, viene sconfitta in semifinale piuttosto nettamente dalla futura campionessa e dalla sorpresa del torneo, Naomi Ōsaka. Al torneo di Wuhan si ritira nel secondo turno contro la numero tre del mondo, Kerber. Si ritira anche a Pechino, al secondo turno, senza scendere in campo contro Sevastova. Grazie ai punti ottenuti nel corso della stagione si qualifica per il torneo secondario al Master femminile di fine anno, il WTA Elite Trophy. Qui, pur superando il girone con il bilancio di una vittoria contro Kasatkina e una sconfitta contro Wang Qiang, è costretta a ritirarsi prima di scendere in campo nella semifinale contro Muguruza. Termina dunque la stagione al diciassettesimo posto.
2019: vittorie a Charleston e Cincinnati e ritorno in top 10 Apre la nuova stagione con tre vittorie all'Australian Open. In seguito si arrende ad Svitolina. Torna in campo solo un mese e mezzo dopo negli Stati Uniti per disputare i Premier Mandatory di Indian Wells e Miami, deludendo le aspettative: infatti viene eliminata all'esordio. La settimana successiva, tuttavia, si aggiudica il quarto titolo in carriera sulla terra verde di Charleston, a distanza di quasi due anni dall'ultimo trofeo, battendo in finale Wozniacki per 7–6(5), 6–3. Durante la corsa al titolo estromette fra le altre Ostapenko, Stephens (n° 8 del ranking). A Madrid non va oltre il primo turno, venendo rimontata da Cîrstea. Agli Internazionali d'Italia al secondo turno contro Kenin. Sulla terra rossa di Parigi viene fermata nei quarti dalla futura campionessa, Barty.