Ha combattuto nella categoria dei pesi piuma per l'organizzazione UFC, nella quale è stato un contendente al titolo nel 2012 e nel 2014 venendo sconfitto entrambe le volte dal campione José Aldo.

Ha inoltre combattuto per la BKFC, organizzazione statunitense di pugilato a mani nude.

Carriera nelle arti marziali miste Lotta collegiale Mendes ha un ottimo passato nella lotta libera a livello scolastico: con la California Polytechnic State University mise a segno un record NCAA di 64-14 e in età senior la serie fu di 30-1, classificandosi come il lottatore numero 1 degli Stati Uniti. È stato un all-american nel 2005 e nel 2008.

World Extreme Cagefighting Dopo che Mendes entra nella squadra Team Alpha Male dove si può allenare con atleti come Urijah Faber e Joseph Benavidez combatte per l'organizzazione Palace Fighting Championship, dove inanella ben cinque vittorie consecutive.

Nel 2010 avviene il passaggio alla WEC, dove vince altri quattro incontri consecutivi.

Ultimate Fighting Championship L'esordio in UFC avviene il 5 febbraio 2011 contro Michihiro Omigawa: Mendes ottiene una vittoria per decisione, come anche nell'incontro successivo contro Rani Yahya.

Già al suo terzo incontro UFC Mendes ottiene la possibilità di sfidare il campione in carica José Aldo a UFC 142. L'incontro si disputa a Rio de Janeiro, in Brasile, terra natale di Aldo, il quale infligge la prima sconfitta in carriera allo statunitense con una potente ginocchiata seguita da una serie di pugni quando mancava un solo secondo alla fine del primo round.

Mendes torna alla vittoria nel luglio 2012 con un veloce KO contro Cody McKenzie. Lo stesso anno avrebbe dovuto affrontare Hacran Dias in Australia, ma a causa di un infortunio toccato al brasiliano Mendes affrontò e sconfisse l'esordiente Yaotzin Meza ancora una volta con un KO nel primo round.

Nel 2013 Mendes avrebbe dovuto affrontare Manny Gamburyan, ma quest'ultimo diede forfait a causa di un infortunio e più tardi Mendes venne inserito in un nuovo evento contro Clay Guida, il quale a sua volta s'infortunò e venne sostituito con Darren Elkins: Mendes s'impose ancora con un KO tecnico in poco più di un minuto. Lo stesso anno affronta finalmente Clay Guida, al tempo contendente numero 9 nei ranking ufficiali UFC della divisione, vincendo per la quarta volta consecutiva per KO e infliggendo all'ex campione Strikeforce la prima sconfitta per knock out in carriera. In dicembre affronta il contendente numero 8 Nik Lentz vincendo ai punti.

A quel punto a Mendes venne data una nuova possibilità di sfidare il campione in carica José Aldo, ma ad un mese dall'incontro il campione brasiliano s'infortunò e l'intero evento UFC 176 venne cancellato, imponendo il posticipo del match titolato ad ottobre con l'evento UFC 179: Aldo vs. Mendes II: il rematch fu più equilibrato e terminò ai cartellini, ma il miglior striking del campione in carica portò tutti i giudici ad assegnare un punteggio di 49-46 a José Aldo.

In aprile affrontò e sconfisse Ricardo Lamas a pochi minuti dall'inizio dell'incontro. Mendes portò a segno un potente diretto destro sul volto di Lamas che capitolò al suolo, nonostante ciò riuscì a rialzarsi ma, ancora stordito, cadde nuovamente al suolo permettendo a Mendes di chiudere l'incontro con un poderoso ground and pound. Con questa vittoria si aggiudicò il premio Performance of the Night.

A luglio venne scelto come sostituto del campione dei pesi piuma UFC José Aldo, che subì un infortunio alle costole, per affrontare l'irlandese Conor McGregor in un match valido per il titolo ad interim. Dopo un primo round equilibrato, Mendes riuscì ad effettuare numerosi takedown nella seconda ripresa e da una posizione dominante al suolo andò a segno con violente gomitate sul volto dell'irlandese; a pochi secondi dalla fine del round McGregor riuscì a rialzarsi e con una combinazione di pugni pose fine all'incontro per KO tecnico.

A dicembre dovette invece affrontare Frankie Edgar all'evento finale del reality show The Ultimate Fighter 22. Dopo soli due minuti dall'inizio dell'incontro, Mendes venne colpito in pieno volto da un devastante gancio sinistro che lo portò alla sconfitta per KO.

Il 10 giugno 2016 la UFC annunciò che Mendes aveva fallito un test anti-doping della USADA effettuato fuori dalle competizioni: il 20 luglio seguente l'agenzia rivelò che il lottatore fu trovato positivo alla GHRP-6, uno stimolatore del rilascio di ormone della crescita; Mendes si dichiarò colpevole, dicendo di non essersi accertato prima che la sostanza che aveva assunto fosse proibita, e venne sospeso per due anni, rimanendo ineleggibile per combattere fino al 10 giugno 2018.

Torna a combattere il 14 luglio 2018, battendo per KO tecnico al primo round Myles Jury e vincendo il premio Performance of the Night; chiude il 2018 con una sconfitta, il 29 dicembre, contro l'australiano di origini greco-macedoni Alexander Volkanovski, incontro giudicato Fight of the Night.

Risultati nelle arti marziali miste RisultatoRecordAvversarioMetodoEventoDataRoundTempoCittàNoteSconfitta18-5 Alexander VolkanovskiKO (pugni)UFC 232: Jones vs. Gustafsson 229 dicembre 201824:14 Inglewood, Stati UnitiFight of the Night Vittoria18-4 Myles JuryKO tecnico (pugni)UFC Fight Night: dos Santos vs. Ivanov14 luglio 201812:52 Boise, Stati UnitiPerformance of the NightSconfitta17-4 Frankie EdgarKO (pugni)The Ultimate Fighter: Team McGregor vs. Team Faber Finale11 dicembre 201512:28 Las Vegas, Stati Uniti Sconfitta17-3 Conor McGregorKO Tecnico (pugni)UFC 189: Mendes vs. McGregor11 luglio 201524:57 Los Angeles, Stati UnitiPer il titolo dei pesi piuma UFC ad interim Vittoria17-2 Ricardo LamasKO Tecnico (pugni)UFC Fight Night: Mendes vs. Lamas4 aprile 201512:45 Fairfax, Stati UnitiPerformance of the NightSconfitta16-2 José AldoDecisione (unanime)UFC 179: Aldo vs. Mendes II25 ottobre 201455:00 Rio de Janeiro, BrasilePer il titolo dei pesi piuma UFCVittoria16-1 Nik LentzDecisione (unanime)UFC on Fox: Johnson vs. Benavidez 214 dicembre 201335:00 Sacramento, Stati UnitiVittoria15-1 Clay GuidaKO Tecnico (pugni)UFC 164: Henderson vs. Pettis31 agosto 201330:30 Milwaukee, Stati UnitiVittoria14-1 Darren ElkinsKO Tecnico (pugni)UFC on Fox: Henderson vs. Melendez20 aprile 201311:08 San Jose, Stati UnitiVittoria13-1 Yaotzin MezaKO (pugni)UFC on FX: Sotiropoulos vs. Pearson15 dicembre 201211:55 Gold Coast, AustraliaVittoria12-1 Cody McKenzieKO Tecnico (pugni)UFC 148: Silva vs. Sonnen II7 luglio 201210:31 Las Vegas, Stati UnitiSconfitta11-1 José AldoKO Tecnico (ginocchiata e pugni)UFC 142: Aldo vs. Mendes14 gennaio 201214:59 Rio de Janeiro, BrasilePer il titolo dei pesi piuma UFCVittoria11–0 Rani YahyaDecisione (unanime)UFC 133: Evans vs. Ortiz6 agosto 201135:00 Filadelfia, Stati UnitiVittoria10–0 Michihiro OmigawaDecisione (unanime)UFC 126: Silva vs. Belfort5 febbraio 201135:00 Las Vegas, Stati UnitiDebutto in UFCVittoria9–0 Javier VazquezDecisione (unanime)WEC 52: Faber vs. Mizugaki11 novembre 201035:00 Las Vegas, Stati UnitiVittoria8–0 Cub SwansonDecisione (unanime)WEC 50: Cruz vs. Benavidez 218 agosto 201035:00 Las Vegas, Stati UnitiVittoria7–0 Anthony MorrisonSottomissione (ghigliottina)WEC 48: Aldo vs. Faber24 aprile 201012:13 Sacramento, Stati UnitiVittoria6–0 Erik KochDecisione (unanime)WEC 47: Bowles vs. Cruz6 marzo 201035:00 Columbus, Stati UnitiDebutto in WECVittoria5–0 Mike JoyDecisione (unanime)Tachi Palace Fights 1: Most Wanted8 ottobre 200935:00 Lemoore, Stati UnitiVittoria4–0 Steven SilerKO (pugni)PFC: Best of Both Worlds 316 luglio 200910:44 Lemoore, Stati UnitiVittoria3–0 Art ArciniegaDecisione (unanime)PFC: Best of Both Worlds 223 aprile 200933:00 Lemoore, Stati UnitiVittoria2–0 Leland GridleyKO Tecnico (pugni)PFC: Best of Both Worlds6 febbraio 200921:58 Lemoore, Stati UnitiVittoria1–0 Giovanni EncarnacionSottomissione (rear naked choke)PFC 10: Explosive26 settembre 200812:06 Lemoore, Stati Uniti

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