Il lupus eritematoso sistemico (LES, o semplicemente lupus) è una malattia cronica di natura autoimmune, che può colpire diversi organi e tessuti del corpo. Come accade nelle altre malattie autoimmuni, il sistema immunitario produce autoanticorpi che, invece di proteggere il corpo da virus, batteri e agenti estranei, aggrediscono cellule e componenti del corpo stesso, causando infiammazione e danno tissutale. Il meccanismo patogenetico è un'ipersensibilità di III tipo, caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi.
Il LES colpisce spesso il cuore, la pelle, i polmoni, l'endotelio vascolare, fegato, reni e il sistema nervoso. Per il fatto di colpire le articolazioni, il LES è classificato anche tra le malattie reumatiche. La prognosi della malattia non è prevedibile, con periodi sintomatici alternati a periodi di remissione. La malattia colpisce soprattutto il sesso femminile, con un'incidenza nove volte superiore rispetto al sesso maschile, specialmente soggetti in età fertile (tra i 15 e i 35 anni) e di discendenza non europea. Nell'infanzia il lupus eritematoso sistemico si manifesta generalmente tra i 3 e i 15 anni, con un rapporto tra femmine e maschi di 4 a 1 e le tipiche manifestazioni cliniche sono l'eritema a farfalla e la fotosensibilità.
Il LES è trattabile con terapia immunosoppressiva, specialmente mediante somministrazione di ciclofosfamide, corticosteroidi e altri farmaci immunosoppressori; tuttavia una cura definitiva non esiste. La malattia può risultare fatale, sebbene la mortalità si sia ridotta drasticamente grazie alle scoperte della ricerca medica. Negli Stati Uniti, in Canada e in Europa i tassi di sopravvivenza a 5, 10 e 20 anni sono saliti rispettivamente al 95%, 90% e 78%.
Epidemiologia La prevalenza del lupus eritematoso sistemico varia considerevolmente a seconda del paese, dell'etnia e del genere. Negli Stati Uniti è stimata in 53 per abitanti, per un totale di malati. Nel Nord dell'Europa il tasso è stato stimato in 40 ogni abitanti. Il LES è stato riscontrato più frequentemente e con maggiore gravità negli individui di etnia non caucasica; in particolare la prevalenza è stata stimata in 159 ogni abitanti di discendenza afro-caraibica. Inoltre, come è comune del caso di malattie autoimmuni, esso colpisce prevalentemente le donne, con un rapporto di 9 a 1 rispetto al sesso maschile. Negli uomini con la sindrome di Klinefelter, caratterizzata dalla presenza di un genotipo 47,XXY, la prevalenza è simile a quella nel sesso femminile, suggerendo un possibile coinvolgimento del cromosoma X nella patogenesi della malattia.
Da notare come l'incidenza della malattia negli Stati Uniti sia passata da 1,0 nel 1955 a 7,6 ogni abitanti nel 1974. Tuttavia non si sa se si può attribuire questa variazione a una migliore capacità diagnostica oppure se vi sia stato un reale incremento della frequenza.
Etimologia e storia Il nome lupus eritematoso sistemico risale all'inizio del XIX secolo, tuttavia alcuni autori fanno risalire la prima descrizione a Ippocrate, che descriveva una malattia, denominata herpes esthiomenos, caratterizzata da ulcere cutanee..
Lupus è la parola latina che significa lupo, e si riferisce alla caratteristica eruzione cutanea a forma di farfalla riscontrata sul viso di molti pazienti affetti da LES, che ricordava ai medici i contrassegni bianchi presenti sul muso dei lupi. Secondo altri invece le lesioni cicatriziali successive al rash assomigliavano a quelle lasciate dai morsi o graffi dei lupi. Eritematoso deriva, invece, dal greco ἐρύθημα (rossore) e si riferisce all'arrossamento della pelle, tipico dell'eritema. Sistemico, infine, si riferisce al fatto che la malattia coinvolge diversi organi del corpo.
La vicenda storica della malattia può essere divisa in tre periodi: classico, neoclassico e moderno. Il primo periodo si riferisce alla prima descrizione delle manifestazioni dermatologiche avvenuta durante il medioevo. L'attribuzione del termine lupus è riferita al medico del XII secolo Rogerio Frugardi, che lo usò per descrivere la classica manifestazione cutanea. Il periodo neoclassico si riferisce all'identificazione, da parte di Moritz Kaposi nel 1872, delle manifestazioni sistemiche della malattia. Il periodo moderno comincia invece nel 1948 con la scoperta delle cellule LE, granulociti neutrofili caratteristici della malattia, ed è caratterizzato dalla descrizione dei meccanismi fisiopatogenetici, dalla creazione di nuovi test clinici e di laboratorio e dall'impostazione di un trattamento terapeutico.
Il primo farmaco a essersi dimostrato efficace nel trattamento del lupus eritematoso sistemico fu il chinino, scoperto nel 1894, associato dal 1898 ad acido salicilico. Questa associazione rimase la terapia di riferimento fino a metà del XX secolo, quando venne dimostrata l'efficacia dei corticosteroidi nel trattamento della malattia.
Eziologia Non esiste una singola causa specifica per l'insorgenza del LES; tuttavia sono stati descritti dei fattori di rischio eziologici ambientali e genetici.
Le ricerche effettuate indicano che esiste predisposizione genetica, tuttavia non è stato identificato un gene causale unico. Sembra, invece, che numerosi geni possano influenzare lo sviluppo del LES in conseguenza della esposizione a fattori ambientali. I geni più importanti sono localizzati nella regione del cromosoma 6 che codifica per il sistema HLA, dove possono presentarsi mutazioni sporadiche (de novo) oppure ereditate..
Altri geni coinvolti sono IRF5, PTPN22, STAT4, CDKN1A, ITGAM, BLK, TNFSF4 e BANK1.. Alcune mutazioni sono specifiche per determinate popolazioni.
Si ipotizza che i fattori ambientali non siano soltanto attivatori della malattia, ma anche fattori causali. È stata ricercata la connessione con determinati agenti infettivi, virali e batterici, ma in nessun caso si è riscontrata una relazione costante. Tra i vari fattori sospettati di avere un ruolo nella patogenesi della malattia sono compresi fattori chimico-fisici, quali l'esposizione ad ammine aromatiche, al fumo di tabacco, a coloranti per capelli e alla luce ultravioletta, fattori dietetici, come l'assunzione di canavanina e alte dosi di acidi grassi saturi, e fattori ormonali, in particolare estrogenici e progestinici. Alcuni ricercatori hanno rilevato la presenza di autoanticorpi diretti contro il collagene in donne sottoposte a mastoplastica con protesi mammarie a base di silicone; tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che non vi è correlazione tra la presenza di questi e l'insorgenza di connettiviti quali il lupus.
Il lupus eritematoso indotto da farmaci, anche detto lupus iatrogeno, è una condizione generalmente reversibile che si manifesta in pazienti trattati per malattie croniche e simula il lupus eritematoso sistemico. I sintomi generalmente scompaiono con la sospensione del farmaco. Tra i 38 farmaci che possono causare questa condizione i più comuni sono procainamide, isoniazide, idralazina, chinidina e fenitoina.
Patogenesi I fattori patogenetici responsabili dell’insorgenza del lupus sono ancora in larga misura sconosciuti. Numerose evidenze suggeriscono tuttavia che alterazioni della risposta immunitaria innata e adattativa, dovute in parte a fattori ambientali, in parte alla predisposizione genetica, concorrano allo sviluppo della malattia. Uno degli elementi patogenetici cardinali del lupus è rappresentato da alterazioni nella fisiologia dei processi di morte cellulare. Da un lato si suppone che anomalie nei meccanismi intracellulari preposti alla risposta al danno al DNA facilitino lo sviluppo di apoptosi in cellule esposte a insulti esogeni come i raggi ultravioletti o le infezioni virali. Dall’altro lato, deficit nella rimozione dei residui derivati da processi di morte cellulare come l’apoptosi o la NETosi favorirebbero la persistente esposizione di autoantigeni (tra cui molecole di solito nascoste ai meccanismi immunitari, come il DNA, gli istoni e altre proteine nucleari) e lo sviluppo di risposte infiammatorie simil-antivirali, caratterizzate da alti livelli di interferone-α (interpheron signature). Tali fenomeni infiammatori culminerebbero quindi nella generazione di linfociti T autoreattivi e autoanticorpi. Questi ultimi darebbero successivamente luogo allo sviluppo di immunocomplessi, capaci a loro volta di attivare il complemento e favorire l’ingresso di specie immunitarie innate (neutrofili e successivamente macrofagi) all’interno dei tessuti bersaglio (ad esempio i glomeruli renali). Si suppone pertanto che la tipologia prevalente di danno sia legata a fenomeni di ipersensibilità di III tipo, sebbene anche processi di II tipo o IV tipo possano essere coinvolti.
Clinica Segni e sintomi
Il lupus eritematoso sistemico è una delle malattie conosciute nei paesi anglosassoni come il grande imitatore (the great imitator) perché spesso simula o viene scambiato per altre patologie. Il LES rientra molto spesso in diagnosi differenziale con altre malattie, a causa dei suoi segni e sintomi estremamente variabili e imprevedibili. Si manifesta nelle fasi iniziali tipicamente con febbre, malessere generale, artralgia, mialgia, affaticamento e deficit temporaneo di capacità cognitive. Essendo questi segni e sintomi comuni a numerose altre malattie, essi non vengono considerati tra i criteri diagnostici di lupus. Tuttavia, in compresenza con quelli descritti più avanti, possono risultare indicativi. La stanchezza ha probabilmente una genesi multifattoriale, correlata alla malattia e alle sue complicanze, ma anche al dolore, a episodi depressivi, a una scarsa qualità del sonno, a una scarsa forma fisica e alla percezione di abbandono sociale.
Il 30% dei pazienti manifesta segni dermatologici e, di questi, una percentuale compresa tra il 30% e il 50% presenta il tipico eritema a farfalla. Possono essere presenti alopecia, ulcerazioni della mucosa orale, nasale, urinaria e genitale e altre lesioni cutanee, tra le quali in qualche sporadico caso la dermatite granulomatosa interstiziale. Piccoli strappi possono presentarsi nella mucosa periorbitaria dell'occhio, anche dopo un minimo sfregamento.
Il sintomo clinico per cui il paziente si rivolge al medico è spesso l'artralgia, soprattutto localizzata alle piccole articolazioni della mano e del polso, sebbene tutte le articolazioni siano a rischio. Si stima che durante la propria vita il 90% degli individui affetti manifesti almeno un episodio di artralgia o mialgia. A differenza dell'artrite reumatoide, l'artrite lupica risulta essere meno debilitante e solitamente non causa seri danni alla cartilagine articolare. Tuttavia meno del 10% dei pazienti sviluppa un'artrite deformante delle mani e dei piedi. È stata suggerita una correlazione tra artrite reumatoide e lupus, il quale pare inoltre essere correlato a un maggior rischio di frattura ossea nelle giovani donne. Il LES, inoltre, aumenta il rischio di sviluppare tubercolosi osteoarticolare.
Il 50% dei pazienti sviluppa anemia. Piastrinopenia e leucopenia possono essere presenti come segno della malattia o come effetto collaterale della terapia; può essere presente deficit da consumo del sistema del complemento. Può esserci compresenza di sindrome da anticorpi antifosfolipidi, un disordine trombotico caratterizzato da autoanticorpi contro i fosfolipidi nel siero. Gli esami di laboratorio rivelano un allungamento paradossale del tempo di tromboplastina parziale, caratteristico normalmente dei disordini emorragici e una ricerca positiva degli anticorpi antifosfolipidi. Di frequente riscontro nel LES sono gli anticorpi anticardiolipina, che possono portare a evidenziare falsi positivi nei test diagnostici per la sifilide. La livedo reticolare, ulteriore possibile manifestazione clinica della malattia, si associa in genere alla positività per anticorpi antifosfolipidi.