I salicilati sono una classe di farmaci antinfiammatori non steroidei così chiamati perché strutturalmente e storicamente derivati dall'acido salicilico.
Storia Uso tradizionale L'uso dei salicilati inizia nel corso del Settecento, con i primi resoconti medici sul trattamento di febbre ed infiammazione con preparazioni a base di corteccia di salice, da parte del pastore inglese Edward Stone, nel 1763. Nella sua lettera il pastore Stone descriveva la sua esperienza di sei anni sull'uso di un estratto della corteccia di salice nel trattamento della febbre, con risultati positivi.. Ulteriori resoconti medici sugli effetti antipiretici e analgesici del salice si hanno nel 1772 (Gunzius), nel 1778 (van Geuns), nel 1792 (Samuel James) e nel 1803 (Wilkinson). I primi tentativi di isolare il principio attivo dalla corteccia del salice si devono a William White, farmacista di Bath. Va segnalato che questi primi resoconti medici non fecero altro che attribuire credibilità scientifica a preesistenti credenze sulle proprietà terapeutiche della corteccia del salice, già riportate da Ippocrate, presenti nel papiro di Ebers e in alcune tavolette sumeriche del III millennio a.C.
L'isolamento della salicina
I salicilati sono presenti nelle piante sotto forma di glicosidi, in particolare salicina, glucoside formato da glucosio e alcool salicilico presente nella corteccia di alcuni salici (S. alba, S. fragilis) ed altre piante (in particolare del genere Spiraea, ma anche Cassia aeutifolia, Polygala senega e Dorema ammoniacum). Il primo isolamento della salicina, è tradizionalmente attribuito al farmacista tedesco Johann Andreas Buchner, nel 1828. Secondo la storia dell'aspirina edita da Schindler nel 1979, tuttavia, gli italiani Fontana e Brugnatelli avevano raggiunto lo stesso risultato due anni prima, nel 1826. In realtà l'attribuzione al famoso chimico dell'epoca Brugnatelli è priva di ogni fondamento, essendo lo scienziato morto nel 1818, si tratterebbe più verosimilmente del farmacista veronese Rigatelli, che già nel 1824 aveva segnalato l'isolamento della salicina, pubblicata due anni più tardi.t
Per quanto riguarda Francesco Fontana, anch'egli farmacista veronese (di Pesina) pubblicò nel 1824 una descrizione sommaria del processo estrattivo della salicina
Sia Fontana che Brugnatelli, però, erano solo farmacisti di provincia e non accademici pertanto le loro scoperte non si diffusero tra la comunità scientifica contemporanea, dominata da scienziati tedeschi e, in misura minore, francesi.
Dopo Buchner anche Frenchman Leroux isolò la salicina, e ne dimostrò l'attività antipiretica. Successivamente, nel 1933, anche Merck riportò l'isolamento della salicina a partire dalla corteccia di salice. Questi risultati erano già rilevanti dal punto di vista terapeutico in quanto per idrolisi la salicina si scinde in glucosio ed alcool salicilico, e quest'ultimo può essere ossidato ad acido sia in vivo, ad opera del metabolismo ossidativo, sia in vitro.
Isolamento e sintesi dell'acido salicilico Il primo ad ottenere l'acido salicilico fu, nel 1835 il chimico svizzero Carl Jacob Löwig che lo isolò e purificò a partire dalla Spiraea ulmaria. Lo stesso risultato fu ottenuto a Parigi nel 1838 da parte di Piria, ma partendo dalla corteccia di salice. Un anno dopo Dumas dimostrò come i composti di Löwig e Piria fossero identici. Dall'isolamento dei salicilati da fonti naturali il loro uso iniziò a diffondersi e divenne ben noto ed accettato. Ciò favorì i tentativi di ottenere i salicilati per via sintetica.
La prima sintesi chimica dell'acido salicilico è del 1852, da parte dello scienziato tedesco Gerland. mentre l'acetato (acido acetilsalicilico) fu sintetizzato per la prima volta dal chimico francese Gerhardt, nel 1853. I risultati di Gerhardt rimaserò però ignorati fino al 1859, quando lo stesso risultato fu ottenuto da von Glim. Un altro tedesco, Karl Kraut, mise a punto nel 1862 uno schema di sintesi per l'acido acetilsalicilico ma la sua scoperta fu ignorata.
Nel 1860 Kolbe e Lautemann svilupparono, presso l'università di Marburgo, una semplice sintesi per ottenere acido salicilico a partire dal fenolo: la reazione di Kolbe-Schmitt. Nel 1874 von Heyden, uno studente di Kolbe, costruirà a Dresda il primo impianto industriale per la produzione sintetica di acido salicilico, elemento che contribuirà significativamente all'uso della sostanza, ma più come antisettico per la conservazione di cibo, latte e birra che come medicinale.
Primi usi clinici
Nel 1875 si segnala il primo resoconto medico sugli effetti antipiretici dell'acido salicilico sintetico, mentre nel 1876 sia Stricker sia Riess riportano, indipendentemente l'uno dall'altro, dell'uso a Berlino dell'acido salicilico nei reumatismi acuti.
Sempre nel 1876 Maclagan riporta la sua esperienza nella cittadina di Dundee dove il trattamento di otto pazienti con reumatismi acuti e sub-acuti con acido salicilico ottiene ottimi risultati sia come antipiretico che come antinfiammatorio.
Ulteriori conferme degli effetti dell'acido salicilico e del salicilato di sodio si hanno in Francia e negli Stati Uniti. All'acido salicilico e suoi sali si aggiungono l'uso di salicilato di metile e salicilato di fenile ma in breve tempo risultano evidenti anche problemi relativi alla tossicità gastrica..
Sintesi dell'acido acetilsalicilico
Nel 1897 il chimico Felix Hoffman, ricercatore presso la Bayer, iniziò a lavorare alla ricerca di un sostituto meno irritante per la mucosa gastrointestinale dell'acido salicilico. È generalmente accettato che egli iniziò ad occuparsi di questo argomento in quanto suo padre aveva accusato gli effetti collaterali del salicilato di sodio, che assumeva per curare i reumatismi. Il 10 ottobre del 1897 (secondo il suo quaderno di laboratorio) egli sintetizzò l'acido acetilsalicilico (acetilando l'ossidrile fenolico) facendo reagire l'acido salicilico a reflusso con l'anidride acetica.. Il composto fu inviato ai test farmacologici dove ottenne risultati molto positivi, quindi fu avviato ai test clinici. L'acido acetilsalicilico (AAS) fu quindi commercializzato col nome di aspirina, derivato dal nome tedesco del composto (Acetylspirsäure). In particolare l'acido salicilico è chiamato Spirsäure in quanto estratto dalla pianta Spirea ulmaria, il prefisso a- rende conto dell'acetilazione mentre il suffisso -ina era un finale comune per i farmaci. Le vendite iniziarono nel gennaio del 1899 e 5 mesi più tardi l'aspirina divenne il farmaco più venduto al mondo, rimpiazzando gli altri salicilati (acido salicilico, salicilato di sodio, salicilato di fenilel) e gli analgesici/antipiretici non salicilici allora in commercio (fenacetina e antipirina).
Effetti collaterali
La prima pubblicazione sugli effetti collaterali dell'acido acetilsalicilico si deve a Douthwaite e Lintott, nel 1938, che su Lancet segnalarono danni mucosali basandosi su osservazioni gastroscopiche.
Tra gli anni Cinquanta e i primi anni Sessanta del Novecento iniziarono le prime segnalazioni di melena tra i pazienti trattati con AAS. In seguito a queste segnalazioni fu iniziato, sul finire degli anni Sessanta, uno studio clinico che mostrò una correlazione positiva tra assunzione di AAS ed emorragie gastrointestinali. Successivamente negli anni Settanta vasti studi clinici dimostrarono il collegamento tra l'assunzione di FANS e la formazione di ulcere peptiche.
Proprietàantiaggreganti Nella ricerca delle cause per le aumentate emorragie gastriche in seguito all'assunzione di AAS, negli anni 40 Link scoprì gli effetti debolmente anticoagulanti del composto. Egli, tuttavia, considerò gli effetti anticoagulanti come un pericoloso effetto collaterale e non ne intuì il potenziale terapeutico. Nel 1948 Paul Gibson fu il primo a proporre l'AAS nel trattamento (ma non nella prevenzione) degli eventi coronarici acuti quindi ne testò l'utilizzo su pazienti con tromboflebiti e angina con risultati positivi. Il primo impiego nella prevenzione degli eventi cardiovascolari, invece, si deve a Craven, un otorinolaringoiatra californiano che in una lettera agli "Annali di medicina occidentale" del 1950 segnala come nessuno dei 400 pazienti a cui ha prescritto AAS è andato incontro ad infarto del miocardio. Inoltre egli introdusse l'acido acetilsalicilico anche nella prevenzione secondaria con buoni risultati in uno studio di coorte.
Meccanismo d'azione e COX Sebbene i salicilati fossero stati impiegati in clinica per quasi un secolo, fino al 1971 non era ancora stato chiarito il loro meccanismo d'azione. A fare luce su questo argomento fu John Vane con uno storico articolo su Nature intitolato "Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drug" che gli valse il Premio Nobel per la medicina nel 1982.
Successivamente sono state individuate 3 diverse isoforme della Prostaglandina-endoperossido sintasi o cicloossigenasi (COX), l'enzima responsabile della sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani. La scoperta della COX-2 in particolare ha aperto nuove prospettive terapeutiche in quanto tale isoforma è inducibile e responsabile della risposta infiammatoria mentre la COX-1, costitutiva, secerne prostacicline con funzioni housekeeping a livello gastrico. La ricerca di farmaci selettivi per la COX-2, in grado di separare gli effetti collaterali sul tratto gastrointestinale dell'azione antinfiammatoria, ha portato agli inibitori selettivi della COX-2.
Attività L'acido salicilico svolge un ruolo importante nel metabolismo umano ed animale, e sebbene nell'uomo la maggior parte sia di origine esogena, ne è stata dimostrata anche la biosintesi endogena.
I principali effetti dei salicilati sono l'analgesia, l'attività antipiretica ed antinfiammatoria. L'acido acetilsalicilico a basse dosi in somministrazione cronica ha un effetto antiaggregante piastrinico ed è utilizzato nella prevenzione secondaria cardiovascolare.
Analgesia
I salicilati sono usati per la loro attività analgesica più di ogni altra classe di farmaci.. In particolare sono impiegati come analgesici periferici (es. mal di testa, mialgie etc).
Antipiresi
I salicilati a dosi moderate riducono la febbre, ma sovradosaggi possono portare all'intossicazione da salicilati e dare l'effetto opposto.
Antinflogosi
L'attività più nota dei salicilati è quella antinfiammatoria. In particolare sono farmaci antinfiammatori non-steroidei.
Indicazioni terapeutiche I salicilati sono stati impiegati per oltre 100 anni nel trattamento del raffreddore, ma solo recentemente sono stati eseguiti studi clinici che ne hanno attestato scientificamente i noti benefici. In particolare salicilati si sono dimostrati efficaci nel trattamento delle sindromi influenzali, del mal di gola
Anche l'impiego tradizionale nel trattamento della febbre reumatica è stato confermato da studi clinici,
Infine l'utilizzo di aspirina riduce la mortalità nei pazienti con cancro colorettale con sovraespressione di COX-2.
Pediatria Il rapporto rischio/beneficio e la disponibilità di valide alternative terapeutiche fa sì che nella popolazione pediatrica i salicilati siano controindicati, e rimangano farmaci d'elezione (l'acido acetilsalicilico in particolare) solo nel trattamento delle febbri reumatiche e nella sindrome di Kawasaki. Alcuni ricercatori nel 2004 hanno espresso dei dubbi anche sull'impiego dell'aspirina nella sindrome di Kawasaki.
Meccanismo d'azione