La Termogenesi indotta dal freddo, TIF o CIT, dall'inglese Cold-induced thermogenesis, è un processo metabolico, sottoprocesso della termogenesi. La TIF rappresenta il dispendio energetico indotto dalla temperatura ambientale. La TIF è la produzione di calore da parte dell'organismo in tanto maggior misura quanto minore è la temperatura ambiente. Essa si suddivide a sua volta in TIF "da brivido" e "non da brivido"P. G. Kopelman, I. D. Caterson, W. H. Dietz. Clinical Obesity in Adults and Children. John Wiley & Sons, 2009. p. 70. ISBN 1405182261.
Fisiologia
Le prime civiltà sulla Terra erano situate in zone dove la temperatura ambientale corrispondeva approssimativamente alla neutralità termica umanaCannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev. 2004 Jan;84(1):277-359.. L'esposizione a temperature sopra o sotto la zona termica aumenta il dispendio energetico. Gli esseri umani sono omeotermi e necessitano di una temperatura corporea relativamente costante per sopravviverePennes HH. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting human forearm. J Appl Physiol. 1948 Aug;1(2):93-122.. Essi sono anche endotermici (dal greco, endos e therme, cioè calore all'interno), ciò significa che si affidano alla produzione interna di calore per regolare la temperatura corporea. La capacità di regolare fisiologicamente la temperatura corporea deve essere resa possibile per passare da zone calde a zone fredde. Nelle regioni calde o fredde, la termoregolazione è evidente e si manifesta rispettivamente sotto forma di sudorazione e brividi. Questi sono modi efficaci per disperdere o accumulare calore, fenomeni necessari per la sopravvivenza. Tuttavia, le condizioni di freddo o caldo non sono confortevoli e quindi vengono solitamente evitate, per mezzo della cosiddetta termoregolazione "comportamentale" o "volontaria". In effetti, la forma più potente di termoregolazione è proprio quella volontaria: il cambio di abbigliamento, della postura, o del luogoSeverens et al. A model to predict patient temperature during cardiac surgery. Phys Med Biol. 2007 Sep 7;52(17):5131-45. Epub 2007 Aug 7.. Gli esseri umani quindi raramente hanno bisogno di aumentare la produzione di calore allo scopo di regolare la propria temperatura corporea, perché sono in grado di ricercare un ambiente adatto, o di indossare abiti adeguati, così che il loro corpo venga generalmente tenuto in uno stato di neutralità termica. A temperature basse, il loro tasso metabolico a riposo (e quindi la produzione di calore) subisce un aumento. Ad esempio, le donne normopeso vestite in maniera identica in una stanza in cui veniva variata la temperatura, adeguavano in 24 ore la loro produzione di calore di circa il 7% quando la temperatura nella stanza veniva abbassata da 28 a 22 °CDauncey MJ. Influence of mild cold on 24 h energy expenditure, resting metabolism and diet-induced thermogenesis. Br J Nutr. 1981 Mar;45(2):257-67.. Tra le varie reazioni della termogenesi indotta dal freddo viene inclusa la vasocostrizione dei vasi sanguigni della pelle al fine di modificare la perdita di calore senza provocare cambiamenti nella sua produzione. Anche il muscolo cardiaco aumenta la sua attività, in modo da riuscire a soddisfare le richieste metaboliche dei tessuti attivi principalmente coinvolti (tessuto adiposo bruno, muscolo scheletrico) e per incrementare la diffusione di calore. La temperatura corporea viene mantenuta costante se il guadagno di calore è uguale alla perditaSilva JE. Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation. Physiol Rev. 2006 Apr;86(2):435-64.Astrup, Mac Donald. Sympathoadrenal system and metabolism. Handbook of obesity, 1997. La temperatura basale nell'uomo è mantenuta relativamente costante in ambienti con temperature che variano da valori inferiori o superiori alla temperatura corporea. Ciò implica che, nonostante grandi variazioni di temperatura ambientale, la produzione di calore equilibra la perdita, con conseguente mantenimento della temperatura stabile. In generale l'uomo può aumentare la produzione di calore da un aumento della secrezione di noradrenalina tramite l'attivazione del sistema nervoso simpatico, utilizzando i depositi di grasso (trigliceridi) nel tessuto adiposo bruno come substrato principale di questo aumento della domanda energetica. Recenti scoperte attribuiscono anche al muscolo scheletrico un importante compito nella termogenesi indotta dal freddo tramite il disaccoppiamento mitocondriale, meccanismo analogo a quello che avviene nel tessuto adiposo brunoWijers et al. Human skeletal muscle mitochondrial uncoupling is associated with cold induced adaptive thermogenesis. PLoS One. 2008 Mar 12;3(3):e1777.van den Berg et al. Skeletal muscle mitochondrial uncoupling, adaptive thermogenesis and energy expenditure. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 May;14(3):243-9.van den Berg et al. Recent advances in adaptive thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity. Obes Rev. 2009 Mar;10(2):218-26. Epub 2008 Oct 23..
Il disaccoppiamento dei mitocondri è un fenomeno attivato per produrre calore dall'energia derivante dai substrati energetici quali lipidi e glucidi. Questi substrati infatti sono in parte utilizzati per i processi cellulari, e in parte per produrre calore. Dalla suddivisione del loro impiego all'interno di questi organuli cellulari, si parla appunto di disaccoppiamento. Nei casi in cui è richiesta una maggiore energia termica per mantenere la temperatura costante in presenza di ambienti freddi, vengono impiegati maggiori quantità di substrati. Termogenesi indotta dal freddo "da brivido" e "non da brivido" La termogenesi indotta dal freddo viene suddivisa in 2 tipologie:
TIF non da brivido (o "nonshivering thermogenesis o NST"): la termogenesi "non da brivido" rappresenta un aumento della produzione di calore non associata alla contrazione muscolare, ed è dovuta alla maggiore attività del sistema nervoso simpatico, collegata ai particolari tessuti, ovvero il tessuto adiposo bruno (BAT), il muscolo scheletrico, e il fegato nei mammiferivan Marken Lichtenbelt WD, Schrauwen P. Implications of nonshivering thermogenesis for energy balance regulation in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011 Aug;301(2):R285-96. Epub 2011 Apr 13.. La NST sostenibile negli esseri umani adulti contribuisce ad una spesa energetica pari al 15% della spesa media quotidiana. La termogenesi "non da brivido" è il principale meccanismo termoregolatorio in risposta al freddo, è inversamente correlata con le dimensioni del corpo, l'età, e la temperatura ambienteJessen K. An assessment of human regulatory nonshivering thermogenesis. Acta Anaesthesiol Scand. 1980 Apr;24(2):138-43.. Recentemente è stato definitivamente accertato che il BAT rappresenti uno dei tessuti principalmente coinvolti nella termogenesi "non da brivido" negli esseri umani adultiSaito et al. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes. 2009 Jul;58(7):1526-31. Epub 2009 Apr 28., ma la sua attività è ridotta negli uomini sovrappeso e obesivan Marken Lichtenbelt et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1500-8.. TIF da brivido (o "shivering thermogenesis o ST"): la termogenesi "da brivido" è la contrazione ritmica isometrica (senza movimento) da parte del muscolo scheletrico, copre un ruolo minore rispetto alla termogenesi "non da brivido", e subentra successivamente. Il brivido muscolare produce un calore che può innalzarsi anche di 6-8 volte rispetto al muscolo in stato di riposo. Il muscolo scheletrico è già attivo durante la fase "non da brivido", e, assieme al tessuto adiposo bruno, sfrutta prevalentemente lipidi mediante il meccanismo di disaccoppiamento mitocondriale. A basse intensità della fase "da brivido", il muscolo scheletrico comincia a sfruttare glucidi provenienti dal glicogeno muscolare assieme ai lipidi, ma con l'incrementare dell'intensità aumenta sempre più la combustione di glicogeno come carburanteWeber JM, Haman F. Fuel selection in shivering humans. Acta Physiol Scand. 2005 Aug;184(4):319-29.Martineau L, Jacobs I. Muscle glycogen utilization during shivering thermogenesis in humans. J Appl Physiol. 1988 Nov;65(5):2046-50.. In particolare si cita l'intervento supplementare della fibra muscolare bianca (o di tipo 2), più ricca di depositi di glicogenoHaman et al. Fuel selection during intense shivering in humans: EMG pattern reflects carbohydrate oxidation. J Physiol. 2004 Apr 1;556(Pt 1):305-13. Epub 2004 Jan 23.Haman F. Shivering in the cold: from mechanisms of fuel selection to survival. J Appl Physiol. 2006 May;100(5):1702-8..
La TIF normalmente può essere definita e misurata come l'incremento della termogenesi rispetto ai valori basali durante l'esposizione al freddo, in cui il brivido è assente. Con il protrarsi del raffreddamento, subentra la TIF "da brivido" che incrementa ulteriormente la termogenesi. La frequente esposizione al freddo porta ad un passaggio dalla TIF "da brivido" a quella "non da brivido". Dopo alcuni giorni di esposizione al freddo, il brivido scompare, mentre la TIF "da brivido" aumentaFiala et al. Computer prediction of human thermoregulatory and temperature responses to a wide range of environmental conditions. Int J Biometeorol. 2001 Sep;45(3):143-59.. Negli umani, abbassando la temperatura da 28 a 22 °C è stato riscontrato un incremento termogenico medio del 7% senza il manifestarsi della TIF "da brivido"Fiala et al. A computer model of human thermoregulation for a wide range of environmental conditions: the passive system. J Appl Physiol. 1999 Nov;87(5):1957-72..
NST e disaccoppiamento mitocondriale
Il meccanismo della termogenesi indotta dal freddo "non da brivido" (NST; Non-shivering thermogenesis) ha la caratteristica di sfruttare, all'interno dei tessuti biologici provvisti, il cosiddetto disaccoppiamento mitocondriale. Al loro interno, i mitocondri di questi apparati presentano la proteina mitocondriale UCP1 (proteina disaccoppiante 1, o uncoupling protein 1), detta anche termogenina. Questa molecola ha appunto la capacità di "disaccoppiare" la fosforilazione ossidativa (processo energetico aerobico di respirazione cellulare), riuscendo a far prevalere l'impiego di lipidi per la produzione di calore (energia termica) piuttosto per quella di ATP (energia chimica)Watanabe et al. Cold-induced changes in gene expression in brown adipose tissue: implications for the activation of thermogenesis. Biol Pharm Bull. 2008 May;31(5):775-84.. L'attivazione di questo meccanismo in risposta al freddo, è principalmente legata alla produzione del neurotrasmettitore noradrenalina in interazione con i recettori β3 sotto controllo dell'ipotalamo mediante lo stimolo dei nervi simpatici, ed è supportata anche da fattori endocrini, principalmente dall'incremento dell'attività tiroidea con produzione di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4)Zaninovich AA. Thyroid hormones, obesity and brown adipose tissue thermogenesis. Medicina (B Aires). 2001;61(5 Pt 1):597-602.. I principali tessuti coinvolti nel processo di disaccoppiamento mitocondriale nel NST sono il tessuto adiposo bruno e il muscolo scheletrico. Viene spesso citato anche il fegato come tessuto minore in grado di partecipare a tali meccanismi. Il principale substrato energetico della termogenesi "non da brivido" è dato dai lipidi depositati nel tessuto adiposo.