Carriera Pittsburgh Steelers Sanders fu scelto nel corso del terzo giro del Draft NFL 2010 dai Pittsburgh Steelers. Malgrado fosse solamente il quarto ricevitore nelle gerarchie della squadra, riuscì comunque a terminare la sua stagione da rookie con 28 ricezioni per 376 yard e 2 touchdown. Nel 2011, Sanders divenne parte integrante del corpo dei ricevitori degli Steelers, assieme ai compagni Mike Wallace e Antonio Brown, ricevendo 22 passaggi per 288 yard e 2 touchdown. Nel 2012 disputò per la prima volta tutte le sedici gare della stagione, stabilendo un nuovo primato personale con 626 yard ricevute e segnando un touchdown nella gara della settimana 9 vinta contro i New York Giants. La stagione successiva, l'ultima a Pittsburgh, portò i suoi record stagionali a 67 ricezioni, 740 yard ricevute e 6 touchdown.
Denver Broncos Il 15 marzo 2014, Sanders firmò coi Denver Broncos un contratto triennale del valore di 15 milioni di dollari. Dopo essere rimasto a secco nelle prime sei settimane della stagione, segnò quattro touchdown nel giro di due partite, uno contro San Francisco e tre quattro giorni dopo nella gara del giovedì notte contro San Diego in cui guidò i suoi con 120 yard ricevute. La sua stagione si chiuse al quinto posto nella NFL con 101 ricezioni e 1.404 yard ricevute, con 9 touchdown, venendo convocato per il suo primo Pro Bowl al posto dell'infortunato Julio Jones e inserito al 95º posto nella NFL Top 100, la classifica dei migliori cento giocatori della stagione.
Le prime due marcature della stagione 2015, Sanders le mise a segno nella vittoria in rimonta del secondo turno contro i Chiefs. La sua annata si chiuse al secondo posto dei Broncos con 1.135 yard ricevute e al primo, assieme a Demaryius Thomas, con 6 TD su ricezione. Denver giunse sino al Super Bowl 50 dove Sanders fu il miglior ricevitore della partita con 6 ricezioni per 83 yard nella vittoria per 24-10.
Nel 2016, Sanders ricevette 79 passaggi per 1.032 yard e 5 touchdown, venendo convocato per il secondo Pro Bowl al posto dell'infortunato Amari Cooper.
Nel settimo turno della stagione 2018 Sanders ricevette 6 passaggi per 102 yard e un touchdown nella vittoria nella gara del giovedì contro gli Arizona Cardinals, venendo premiato come miglior giocatore offensivo della AFC della settimana. A fine anno guidò i Broncos in ricezioni (71), yard ricevute (868) e touchdown su ricezione (4, assieme a Courtland Sutton). San Francisco 49ers Il 22 ottobre 2019 Sanders venne ceduto ai San Francisco 49ers, in cambio di una scelta del terzo e una del quarto giro del draft NFL 2020. Nel 14º turno disputò la miglior prova stagionale nell'importante vittoria sui New Orleans Saints in cui ricevette 7 passaggi per 157 yard e un touchdown. Il 2 febbraio 2020 partì come titolare nel Super Bowl LIV ma i 49ers furono sconfitti per 31-20 dai Kansas City Chiefs.
New Orleans Saints Il 20 marzo 2020 Sanders firmò con i New Orleans Saints.
Buffalo Bills Il 16 marzo 2021 Sanders firmò un contratto di un anno con i Buffalo Bills. Nella settimana 3 segnò due touchdown su ricezione nella vittoria per 43-21 sul Washington Football Team.
Il 7 settembre 2022 annunciò il ritiro dal football giocato.
Palmarès Franchigia
Denver Broncos: 50 American Football Conference Championship: 2 Pittsburgh Steelers: 2010 Denver Broncos: 2015 National Football Conference Championship: 1 San Francisco 49ers: 2019
Individuale Convocazioni al Pro Bowl: 2 2014, 2016 Giocatore offensivo della AFC della settimana: 1 7ª del 2018
Note
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