Il metiprilone è un composto chimico di formula C10H17NO2 che in condizioni standard si presenta come un solido cristallino, di colore biancastro, dal lieve odore caratteristico e un gusto amaro.

Storia Il metiprilone è un farmaco a piccola molecola che ha raggiunto la fase IV nei trial clinici ed è stato approvato per la prima volta nel 1982, ma è stato ritirato dal commercio in Canada nel settembre 1990.

Caratteristiche strutturali e fisiche Il metiprilone è un composto organico derivato dal piperidinedione, strutturalmente simile all'acido barbiturico. Il composto risulta solubile in benzene e cloroformio, molto solubile in etere e solventi organici (es. alcoli). Caratteristiche strutturaliN. di atomi pesanti13N. di donatori di legami a idrogeno1N. di accettori di legami a idrogeno2N. di atomi stereogenici1N. di legami ruotabili2Caratteristiche fisicheMassa monoisotopica183,125928785 DaSuperficie polare46,2 Ų

Sintesi Il 3,3-dietil-2,4(1H,3H)-piridinodione viene idrossilato in posizione 5 mediante trattamento con formaldeide in presenza di un catalizzatore alcalino. Il derivato risultante è poi sottoposto a idrogenazione catalitica, durante la quale l’anello viene saturato e il gruppo idrossi metilico viene deossigenato.

Reattività Il composto è sensibile alla luce.

Spettri analitici

GC-MS MS-MS LC-MS UV IR FTIR ATR-IR Raman

+Indice di ritenzione di KovatsStandard apolare1548, 1497, 1488, 1489, 1505, 1525, 1550, 1511.8, 1493, 1529, 150, 1520, 1500Semi-standard apolare1552, 1543.9, 1547

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica L’assorbimento gastrointestinale è rapido, con la massima concentrazione nel sangue raggiunta entro 1-2 ore dall’ingestione. Non si accumula selettivamente nei sistemi organici. I reni eliminano solo circa il 3% del farmaco immodificato nelle urine. La biotrasformazione avviene tramite ossidazione e successiva coniugazione, ma il sito esatto della trasformazione non è chiaro.

Circa il 20% del composto metabolizzato viene eliminato nelle feci attraverso la circolazione enteroepatica. L’emivita di eliminazione di una dose terapeutica è di 3-6 ore, ma in caso di sovradosaggio l’emivita si prolunga significativamente. La presenza di un metabolita attivo è sconosciuta. L’emivita plasmatica è compresa tra 6 e 16 ore.United States Pharmacopeial Convention; USP Dispensing Information 12th ed Vol IB p.1900 (1992)

Farmacodinamica Deprime il sistema nervoso centrale (SNC) e l'attività dei tessuti muscolari, del cuore e del sistema respiratorio. Il composto stimola il sistema enzimatico microsomiale epatico e la delta-ALA sintetasi. Di solito induce il sonno entro 45 minuti e garantisce un riposo di 5-8 ore. Una dose da 300 mg sopprime il sonno REM tanto quanto una dose da 100 mg di pentobarbital.

Effetti del composto e usi clinici Si tratta di un composto psicoattivo che veniva utilizzato per il trattamento dell'insonnia, ma oggi è raramente impiegato poiché è stato sostituito da farmaci più recenti con meno effetti collaterali, come le benzodiazepine. Veniva utilizzato nella gestione dell'insonnia di varia eziologia in pazienti con insonnia semplice o nervosa.

Controindicazioni ed effetti collaterali È necessaria cautela nell’uso di questo farmaco in presenza di insufficienza epatica o renale grave, anche se l’accumulo non è ben documentato. Gli effetti collaterali sono solitamente poco frequenti e lievi. Sono stati segnalati rari casi di sonnolenza mattutina, vertigini ed esofagite. Occasionalmente si verifica un'eccitazione idiosincratica. Può causare dipendenza. La sindrome da astinenza è simile a quella dei barbiturici e include insonnia, confusione, allucinazioni e convulsioni.

Tossicologia Studi condotti su animali (ratti e conigli) con dosi fino a circa 9 volte la dose massima raccomandata per l’uomo non hanno mostrato effetti teratogeni sul feto.

Interazioni L’alcol potenzia l’effetto del composto.

Note

Bibliografia

B.C. Rudy, B.Z. Senkowski in Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 2, K. Florey, ed., Academic Press, New York, pag. 363, 1973 M.C. Pankaskie, J. Chromatog. 278, 458, 1983 P.R. Gwilt et al., J. Pharm. Sci. 74, 1001, 1985 D.N. Bailey, R.F. Shaw, J. Toxicol. Clin. Toxicol. 20, 133, 1983 A. Pancorbo et al., J. Am. Med. Soc. 237, 470, 1977 R.A. Polin et al., J. Pediatr. 90, 831, 1977 A. Koffler et al., Arch. Intern. Med. 138, 1691, 1978 G.D. McLaren et al., J. Am. Med. Ass. 240, 1744, 1978

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