мини|300x300пкс| Илустрација за тоа како нормалната клетка се претвора во клетка на рак, кога онкогенот ќе биде активиран. Онкоген ― ген кој има потенцијал да предизвика рак. Во клетките на туморот, овие гени често се мутирани или изразени на високи нивоа.Kimball's Biology Pages. "Oncogenes" Free full text
Повеќето нормални клетки се подложени на однапред програмирана брза клеточна смрт ( апоптоза) доколку бидат изменети критичните функции, а потоа не функционираат. Активираните онкогени можат да предизвикаат преживување и размножување на клетките наменети за апоптоза.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. Illustrated presentation. Повеќето онкогени започнале како прото-онкогени: нормални гени вклучени во клеточниот раст и пролиферација или инхибиција на апоптозата. Ако, преку мутација, нормалните гени кои го поттикнуваат клеточниот раст се нагоре регулирани (мутација со зголемување на функцијата), тие ја предиспонираат клетката за рак и се нарекувани „онкогени“. Обично, повеќекратните онкогени, заедно со мутираните апоптотични или туморски потиснувачки гени, дејствуваат заедно за да предизвикаат рак. Од 1970-тите, десетици онкогени биле идентификувани кај човечкиот рак. Многу лекови за рак се насочени кон белковините кодирани од онкогени.The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Онкогените се физички и функционално разновиден збир на гени, и како резултат на тоа, нивните белковински производи имаат плеиотропни ефекти врз различни сложени регулаторни каскади во клетката.
Гените познати како прото-онкогени се оние кои вообичаено го поттикнуваат клеточниот раст и делба со цел да бидат создавани нови клетки или да биде одржана одржливоста на веќе постоечките клетки. Кога се прекумерно изразени, прото-онкогените може ненамерно да бидат активирани (вклучени), што ги менува во онкогени.
Постојат бројни начини за активирање (вклучување) на онкогените во клетките:
Генски промени или мутации: Генетското „кодирање“ на една личност може да се разликува на начин што предизвикува онкоген секогаш да биде активиран. Овие врсти на генски промени може да бидат развиени спонтано во текот на животот на една личност или може да бидат наследени од родител кога ќе се појави грешка во транскрипцијата за време на клеточната делба.
Клетките често можат да ги вклучат или исклучуваат гените преку епигенетски механизми наместо вистински генетски промени. Наизменично, различни хемиски соединенија кои можат да се поврзат со генетскиот материјал (ДНК или РНК) може да имаат влијание врз тоа кои гени се активни. Онкоген може спорадично да биде активиран поради овие епигенетски изменувања. Посетете ги промените на гените и ракот за да дознаете повеќе за епигенетските промени.
Хромозомско преуредување: секое живо суштество има хромозоми, кои се значителни нишки на ДНК кои ги содржат гените за клетката. Секвенцата на ДНК на хромозомот може да биде менувана секој пат кога клетката се дели. Ова може да предизвика генот да се наоѓа во близина на прото-онкоген кој делува како прекинувач за „вклучување“, одржувајќи го активен дури и кога не треба. Клетката може да биде развивана неправилно со помош на овој нов онкоген.
Умножување на гените: Ако една клетка има повеќе копии на ген од друга, таа клетка може да произведе премногу одредена белковина.
Првиот човечки онкоген, клучен наод во областа на истражувањето на ракот, бил откриен пред повеќе од 40 години, и оттогаш, бројот на нови патогени онкогени постојано бил зголемуван. Откривањето на специфични инхибитори со мали молекули кои конкретно различните онкогени белковини кои посебно целат кон сеопфатната механичка анализа на начините на кои онкогените ја нарушуваат физиолошката сигнализација за да предизвикаат различни врсти рак и развојни синдроми се потенцијален иден напредок во областа на истражувањето на ракот. Истражувајќи го брзото проширување на полето на молекуларното истражување на онкогените, целта на ова специјално издание било да создава практични преведувачки показатели кои би можеле да ги задоволат клиничките потреби.
Гените кои се сметани за клучни за ракот може да бидат поделени во две категории врз основа на тоа дали штетните мутации во нив резултираат со губење или зголемување на функцијата. Мутациите на прото-онкогени кои добиваат функција ги поттикнуваат клетките да се размножуваат кога не треба, додека губењето на функцијата на мутациите на туморските потиснувачки гени ги ослободува клетките од инхибиции кои обично служат за контрола на нивниот број. Способноста на мутантните гени, познати како онкогени, да насочат одредена линија на тест клетки кон малигна пролиферација може повремено да бидат користени за да бидат идентификувани овие подоцнежни мутации, кои имаат доминантен ефект.
Многу од нив првично било откриено дека предизвикуваат рак кај животните кога се воведувани преку вирусна векторска инфекција, која носи генетски информации од претходна клетка домаќин. Друг метод за идентификација на онкогени е да бидат барани гени кои се активирани со мутации во клетките на ракот или со хромозомски транслокации што може да укажуваат на присуство на ген кој е клучен за ракот.
Онкогенот како прогностички маркери во терапијата за рак
Пациентите со рак претежно се категоризирани според клиничките параметри со цел да се прилагоди нивната терапија за рак. На пример, одвојувањето на пациентите со акутна леукемија на оние со лимфоцитна леукемија и оние со миелоцитна леукемија е важно, бидејќи оптималниот третман за секој облик е различен. Дури и кај одредена болест, идентификацијата на пациенти со добар и лош прогностички потенцијал е од помош, бидејќи може да биде потребна поагресивна терапија за да биде постигнат лек во лошата прогностичка група. Онкогените се прогностички маркери кај одредени видови на рак. N-myc засилувањето е независна детерминанта во предвидувањето на лош исход кај детскиот невробластом. Оние деца со засилување на N-myc, без оглед на стадиумот, ќе имаат скратено преживување [1,2]. Така, терапевтските напори се концентрирани на интензивирање на третманот во оваа лоша прогностичка група.
Историја Теоријата за онкогените била навестена од германскиот биолог Теодор Бовери во неговата книга од 1914 година Во врска со потеклото на малигните тумори во која тој го предвидел постоењето на онкогените за време на развојот на туморот.
Подоцна, поимот „онкоген“ бил повторно откриен во 1969 година од научниците од Националниот институт за рак, Џорџ Тодаро и Роберт Хубнер.The Emperor of All Maladies, Siddhartha Mukherjee, 2011, p. 363
Првиот потврден онкоген бил откриен во 1970 година и бил наречен сарком. Саркомот првпат бил откриен како онкоген во кокошји ретровирус. Опитите извршени од д-р Г. Стив Мартин од Универзитетот во Калифорнија, Беркли покажале дека саркомот навистина е генот на вирусот кој дејствува како онкоген при инфекција. Првата нуклеотидна низа на v-Src била секвенционирана во 1980 година од А.П. Чернилофски и колегите.
Во 1976 година, Др. Доминик Стехелин, Мајкл Бишоп и Харолд Вармус од Универзитетот во Калифорнија, Сан Франциско покажале дека онкогените се активирани прото-онкогени како што се најдени во многу организми, вклучувајќи ги и луѓето. Бишоп и Вармус ја добиле Нобеловата награда за физиологија или медицина во 1989 година за нивното откритие за клеточното потекло на ретровирусни онкогени.Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes". Press Release.
Д-р Роберт Вајнберг е заслужен за откривањето на првиот идентификуван човечки онкоген во клеточна линија на рак на мочниот меур. Молекуларната природа на мутацијата што води до онкогенеза последователно била изолирана и карактеризирана од шпанскиот биохемичар Маријано Барбасид и објавена во Nature во 1982 година. Д-р Барбасид ги поминал следните месеци продолжувајќи го своето истражување, на крајот откривајќи дека онкогенот е мутиран алел на генот HRAS и карактеризирајќи го неговиот механизам за активирање.
Резултирачката белковина кодирана од онкоген е нарекувана онкобелковина. Онкогените играат важна улога во регулацијата или синтезата на белковините поврзани со тумороген раст на клетките. Некои онкопротеини се прифаќани и се користени како туморски маркери.
Прото-онкоген Прото-онкоген е нормален ген кој може да стане онкоген поради мутации или зголемено изразување. Прото-онкогените кодираат белковини кои помагаат да се регулира растот и диференцијацијата на клетките. Прото-онкогените често се вклучени во преносот на сигналот и извршувањето на митогени сигнали, обично преку нивните белковински производи. По стекнување на активирачка мутација, прото-онкогенот станува агенс што предизвикува тумор, онкоген. Примери на прото-онкогени се RAS, WNT, MYC, ERK и TRK. MYC генот е вмешан во Буркитовиот лимфом, кој започнува кога хромозомската транслокација ќе ја придвижи секвенцата на засилувач во близина на генот MYC. Генот MYC шифрира за широко користените фактори на транскрипција. Кога секвенцата на засилувачи е погрешно поставена, овие фактори на транскрипција се произведуваат со многу повисоки стапки. Друг пример за онкоген е генот Bcr-Abl пронајден на филаделфискиот хромозом, парче генетски материјал забележан кај хронична миелогена леукемија предизвикана од транслокација на парчиња од хромозомите 9 и 22. Bcr-Abl кодира за тирозинска киназа, која е конститутивно активна, што доведува до неконтролирана клеточна пролиферација. (Повеќе информации за филаделфискиот хромозом)
Активирање десно|мини| Од прото-онкоген до онкоген. Прото-онкогенот може да стане онкоген со релативно мало изменување од неговата првобитна функција. Постојат три основни начини на активирање:
Мутација во прото-онкоген, или во регулаторниот регион (на пример, промоторниот регион), може да предизвика промена во структурата на белковината, предизвикувајќи зголемување на белковинската (ензимска) активност губење на регулативата Зголемување на количината на одреден протеин (концентрација на протеини), предизвикано од зголемување на белковинско изразување (преку погрешна регулација) зголемување на стабилноста на белковината (информациска РНК), продолжувајќи го неговото постоење, а со тоа и неговата активност во клетката удвојување на гените (еден вид на хромозомска абнормалност), што резултира со зголемена количина на белковини во клетката Хромозомска транслокација (друг вид на хромозомска абнормалност) Може да бидат појавени 2 различни вида на хромозомски транслокации: настани на транслокација кои преместуваат прото-онкоген на ново хромозомско место што доведува до поголема експресија настани на транслокација кои водат до фузија помеѓу прото-онкоген и втор ген (ова создава фузионен протеин со зголемена ракородна/онкогена активност) изразување на конститутивно активна „хибридна белковина“. Овој бид на мутација во делбената матична клетка во коскената срцевина доведува до леукемија кај возрасни