Меланокортините се фамилија на невропептидни хормони кои се лиганди на рецепторите на меланокортин.Ericson, M.D., et al., Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863(10 Pt A): p. 2414-2435. Меланокортин системот се состои од меланокортин рецептори, лиганди и дополнителни протеини. Гените на меланокортин системот се наоѓаат во хордатите.Cortes, R., et al., Evolution of the melanocortin system. Gen Comp Endocrinol, 2014. 209: p. 3-10. Меланокортините првично биле именувани така бидејќи нивната најрана позната функција била во меланогенезата. Сега е познато дека системот на меланокортин регулира различни функции низ телото, вклучувајќи инфламаторен одговор, фиброза, меланогенеза, стероидогенеза, енергетска хомеостаза, сексуална функција и функција на егзокрините жлезди.Chen, W., et al., Exocrine gland dysfunction in MC5-R-deficient mice: evidence for coordinated regulation of exocrine gland function by melanocortin peptides. Cell, 1997. 91(6): p. 789-98.Wang, W., et al., Melanocortin Regulation of Inflammation. Front Endocrinol (Lausanne), 2019. 10: p. 683.
Постојат четири ендогени меланокортин агонисти кои се добиени од пост-транскрипциска обработка на прекурсорната молекула проопиомеланокортин (POMC) (Слика 1).Arnason, B.G., et al., Mechanisms of action of adrenocorticotropic hormone and other melanocortins relevant to the clinical management of patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2013. 19(2): p. 130-6. Тие се адренокортикотропен хормон (ACTH), а-меланоцитен стимулирачки хормон (MSH), b-MSH и g-MSH. Покрај агонистите кои ги активираат рецепторите за меланокортин, постојат два антагонисти кои ја инхибираат активноста на рецепторот, Агоути и протеинот поврзан со Агоути (Agrp). И на крај, лигандот β-дефензин 3 делува како неутрален антагонист на меланокортин рецепторот.Nix, M.A., et al., Molecular and functional analysis of human beta-defensin 3 action at melanocortin receptors. Chem Biol, 2013. 20(6): p. 784-95.
Рецептори 5-те рецептори за меланокортин се седум-трансмембрански рецептори поврзани со Г-протеин со различни афинитети на лиганди, изразување на типот на ткиво и клетка и функции надолу (Слика 2).Butler, A.A., et al., A Life without Hunger: The Ups (and Downs) to Modulating Melanocortin-3 Receptor Signaling. Front Neurosci, 2017. 11: p. 128. MC1R се изразува на меланоцити, макрофаги, епителни клетки, ендотелијални клетки, фибробласти, моноцити и бројни други имунолошки клетки, но е присутен и во мозокот, тестисите и цревата.Salazar-Onfray, F., et al., Tissue distribution and differential expression of melanocortin 1 receptor, a malignant melanoma marker. Br J Cancer, 2002. 87(4): p. 414-22. Главните функции се во меланогенезата и антиинфламаторното сигнализирање.Wolf Horrell, E.M., M.C. Boulanger, and J.A. D'Orazio, Melanocortin 1 Receptor: Structure, Function, and Regulation. Front Genet, 2016. 7: p. 95. MC2R се изразува во надбубрежниот кортекс и адипоцитите и ја промовира стероидогенезата.Fridmanis, D., A. Roga, and J. Klovins, ACTH Receptor (MC2R) Specificity: What Do We Know About Underlying Molecular Mechanisms? Front Endocrinol (Lausanne), 2017. 8: p. 13. MC3R и MC4R прво се изразуваат во мозокот и ја регулираат енергетската хомеостаза.Ericson, M.D., et al., Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863(10 Pt A): p. 2414-2435. MC3R е дополнително вклучен во имуномодулација додека MC4R има улога во сексуалната функција.Catania, A., et al., Targeting melanocortin receptors as a novel strategy to control inflammation. Pharmacol Rev, 2004. 56(1): p. 1-29.Martin, W.J. and D.E. MacIntyre, Melanocortin receptors and erectile function. Eur Urol, 2004. 45(6): p. 706-13. MC5R е високо изразен во кожата и надбубрежните жлезди и има улога во егзокрината функција.Hatta, N., et al., Expression, candidate gene, and population studies of the melanocortin 5 receptor. J Invest Dermatol, 2001. 116(4): p. 564-70. MC2R се активира исклучиво од ACTH, додека другите 4 рецептори може да се активираат со ACTH, a-MSH, b-MSH и g-MSH, иако сврзувачките афинитети се разликуваат. За сите меланокортински рецептори, врзувањето на агонистички лиганд го активира рецепторот, што доведува до дисоцијација на протеинот G и активирање на ензимот аденил циклаза. Аденил циклазата потоа го расцепува АТP за да го генерира вториот гласник цикличен AMP (cAMP), кој пак активира повеќе низводни патишта.
Постојат два познати придружни протеини кои припаѓаат на системот на меланокортин кои ја модулираат функцијата на рецепторите. Тоа се помошниот протеин на меланокортин-2-рецептор (MRAP) и MRAP2.Chan, L.F., et al., MRAP and MRAP2 are bidirectional regulators of the melanocortin receptor family. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. 106(15): p. 6146-51.
Терапевтска употреба Одобрен од ФДА
Во 2019 година, ФДА го одобрил првиот лек кој таргетира рецептори за меланокортин, Вилиси (Бремеланотид), развиен од Palatin Technologies, Inc. Системот на меланокортин е во голема мера неистражен во развојот на лекови, но неодамнешните одобренија, неговата новина и широко распространета примена преку индикации го довеле до границата на новите откритија во медицината. Од одобрувањето на Вилиси, повеќе компании иницирале програми за откривање лекови насочени кон системот на меланокортин. Бремеланотид (Вилиси) е одобрен за третман на стекнато, генерализирано нарушување на хипоактивно сексуална желба (HSDD) кај жени во пременопауза.Administration, U.F.a.D. FDA approves new treatment for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-sexual-desire-disorder-premenopausal-women#:~:text=FDA%20approves%20new%20treatment%20for%20hypoactive%20sexual%20desire%20disorder%20in%20premenopausal%20women,-Share&text=The%20U.S.%20Food%20and%20Drug,(HSDD)%20in%20premenopausal%20women . На нивоа на терапевтски дози, ги активира MC1R и MC4R.Administration, U.F.a.D. Vyleesi prescribing information. 2019; Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf.
Сетмеланотид (Имциври) е MC4R агонист одобрен за хронично управување со тежината кај пациенти со генетска дебелина.Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment for weight management for people with certain rare genetic conditions. 2020; Available from: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text=%5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20deficiency%2C%20proprotein%20subtilisin%2F.Markham, A., Setmelanotide: First Approval. Drugs, 2021. 81(3): p. 397-403.
Афамеланотид (Сценесе) е MC1R агонист одобрен за пациенти со еритропоетска протопорфирија за зголемување на изложеноста на светлина без болка.Administration, U.F.a.D. FDA approves first treatment to increase pain-free light exposure in patients with a rare disorder. 2019; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-increase-pain-free-light-exposure-patients-rare-disorder .
Клинички испитувања
PL9643, офталмолошки раствор, се тестира во третата фаза клинички испитувања за да се утврди безбедноста и ефикасноста кај пациенти со суво око.Administration, U.F.a.D. A Phase 3, Multi-Center Study Evaluating PL9643 in Patients With Dry Eye (MELODY-1). 2022; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1. PL9643 ги активира MC1R, MC3R, MC4R и MC5R. Завршените студии од втората фаза имаат покажано позитивни резултати за лекување на болеста на суво око.Administration, U.F.a.D. Efficacy and Safety of PL9643 Ophthalmic Solution in Subjects With Dry Eye. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9.
Дерсимелагон (MT-7117) е орално администриран MC1R агонист кој се тестира во трета фаза клинички испитувања за да се оцени безбедноста и подносливоста кај пациенти со еритропоетска протопорфирија или Х-поврзана протопорфирија.Administration, U.F.a.D. Extension Study to Evaluate Safety and Tolerability of Oral Dersimelagon (MT-7117) in Subjects With Erythropoietic Protoporphyria (EPP) or X-Linked Protoporphyria (XLP). 2021; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9.
Резомелагон (AP1189) е орално администриран MC1R и MC3R агонист кој се тестира во три фазен, второ клинички испит за проучување на безбедноста и ефикасноста кај пациенти со ревматоиден артритис и идиопатска мембранозна нефропатија.Administration, U.F.a.D. A Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of Treatment With AP1189 in Patients With iMN. 2020; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2.Administration, U.F.a.D. A Safety & Efficacy Study of Treatment With AP1189 in Rheumatoid Arthritis Patients naïve to DMARD Treatment (EXPAND); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979Administration, U.F.a.D. A Dose-range Study of the Safety and Efficacy of Treatment in Adult Rheumatoid Arthritis Patients With an Inadequate Response to Methotrexate (RESOLVE); Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885
Функција Системот на меланокортин е една од алатките на телото на цицачите за регулирање на внесот на храна на начин на притискање. Единствените неврони за кои се знае дека ослободуваат меланокортини се наоѓаат во лачното јадро на хипоталамусот. Сепак, меланокортините се произведувани и од кератиноцитите како одговор на изложеноста на УВ. Според тоа, постои подпопулација наречена POMC неврони и една наречена неврони AgRP. Кога POMC невроните ослободуваат α-MSH, апетитот се намалува. Од друга страна, кога AgRP невроните ослободуваат AgRP, апетитот се стимулира.
Лептинот, хормонот за зголемена енергија и грелинот, хормонот на гладот, се регулатори на меланокортин системот во мозокот. Овие хормони, исто така, го регулираат ослободувањето на пептиди, освен меланокортините. Нарушувањето на патеката лептин-меланокортин може да доведе до рана дебелеење, како и разни метаболички нарушувања и потисната имунолошка функција.
Наводи
Надворешни врски Меланокортини во насловите на медицински предмети на Националната медицинска библиотека на САД (MeSH)
Категорија:Пептидни хормони