Ензим за расцепување на страничниот синџир на холестеролот

мини|човечки CYP11A1 во комплекс со холестерол. ПДБ 3n9y Ензимот за расцепување со страничен синџир на холестерол најчесто се нарекува P450scc, каде што „scc“ е акроним за расцепување со страничен синџир. P450scc е митохондријален ензим кој ја катализира конверзијата на холестеролот во прегненолон. Ова е прва реакција во процесот на стероидогенеза во сите ткива на цицачи кои се специјализирани за производство на различни стероидни хормони.

Ензим за расцепување на C27-страничниот синџир холестерол 20-22-десмолаза холестерол C20-22 дезмолаза холестерол дезмолаза Ензим за расцепување на страничниот ланец на холестерол Ензим за расцепување на страничниот синџир на холестерол цитохром P-450scc десмолаза, стероид 20-22 Ензими, холестерол се расцепуваат страничните синџири стероид 20-22 дезмолаза стероид 20-22-лиаза.

P450scc е член на суперфамилијата на ензими на цитохром P450 (фамилија 11, подфамилија А, полипептид 1) и е кодирана од генот CYP11A1.

Номенклатура Системското име на оваа класа на ензими е холестерол, редуцирана надбубрежна-феродоксин: кислородна оксидоредуктаза (расцепување на страничен синџир). Други имиња вклучуваат:

Ензим за расцепување со страничен синџир на C27 холестерол 20-22-десмолаза холестерол C20-22 дезмолаза холестерол дезмолаза Ензим за расцепување на страничниот ланец на холестерол Ензим за расцепување на страничниот синџир на холестерол цитохром P-450scc десмолаза, стероид 20-22 Ензими, холестерол се расцепуваат страничните синџири стероид 20-22 дезмолаза стероид 20-22-лиаза.

Ткиво и интрацелуларна локализација Највисокото ниво на системот за расцепување на страничниот синџир на холестерол се наоѓа во кората на надбубрежните жлезди и жолтото тело. Системот е исто така изразен на високи нивоа во стероидогените тека клетки во јајниците и Лајдиговите клетки во тестисот. За време на бременоста, плацентата исто така изразува значајни нивоа на овој ензимски систем. P450scc е исто така присутен на многу пониски нивоа во неколку други видови ткива, вклучувајќи го и мозокот. Во кората на надбубрежните жлезди, концентрацијата на адренодоксин е слична на онаа на P450scc, но адренодоксин редуктазата е изразена на пониски нивоа.

Студиите за имунофлуоресценција со користење на специфични антитела против ензимите на системот P450scc покажале дека протеините се наоѓаат исклучиво во митохондриите. P450scc е поврзан со внатрешната митохондријална мембрана, свртена кон внатрешноста (матрица).Topological studies of cytochromes P-450scc and P-45011 beta in bovine adrenocortical inner mitochondrial membranes. Адренодоксин и адренодоксин редуктаза се растворливи периферни мембрански протеини сместени во внатрешноста на митохондријалната матрица кои се чини дека се поврзуваат едни со други првенствено преку електростатските интеракции.

Механизам на дејство P450scc ја катализира конверзијата на холестеролот во прегненолон во три реакции на монооксигеназа. Тие вклучуваат 2 хидроксилации на страничниот синџир на холестерол, кои генерираат, прво, 22R-хидроксихолестерол, а потоа 20 алфа,22R-дихидроксихолестерол. Последниот чекор ја раскинува врската помеѓу јаглеродот т 20 и 22, што резултира со производство на прегненолон и изокапроичен алдехид.

Секој чекор на монооксигеназа бара 2 електрони ( редукциони еквиваленти ). Почетниот извор на електроните е NADPH. Електроните се пренесуваат од NADPH до P450scc преку два протеини за пренос на електрони: адренодоксин редуктаза и адренодоксин. Сите три протеини заедно го сочинуваат комплексот на расцепување на страничниот синџир на холестерол.

Вклучувањето на три протеини во реакцијата на расцепување на страничниот синџир на холестерол го покренува прашањето дали трите протеини функционираат како троен комплекс како редуктаза:адренодоксин:Р450. И спектроскопските студии за врзување на адренодоксин за P450scc и кинетичките студии во присуство на различни концентрации на адренодоксин редуктаза покажале дека редуктазата се натпреварува со P450scc за врзување со адренодоксин. Овие резултати покажале дека формирањето на функционален тринарен комплекс не е возможно. Од овие студии, било заклучено дека местата за врзување на адренодоксинот за неговата редуктаза и за P450 се преклопуваат и, како последица на тоа, адренодоксинот функционира како мобилен електронски шатл помеѓу редуктазата и P450. Овие заклучоци се потврдени со структурна анализа на адренодоксин и комплексот P450.

Процесот на пренос на електрони од NADPH до P450scc не е цврсто поврзан; односно, за време на преносот на електрони од адренодоксин редуктаза преку адренодоксин до P450scc, одреден дел од електроните истекуваат надвор од синџирот и реагираат со O2, генерирајќи супероксидни радикали. Стероидогените клетки вклучуваат разновидна низа на антиоксидантни системи за да се справат со радикалите генерирани од стероидогените ензими.

Регулатива Во секоја стероидогена клетка, изразувањето на протеините на системот P450scc е регулирано од трофичниот хормонски систем специфичен за типот на клетката. Во клетките на надбубрежниот кортекс од zona fasciculata, експресијата на mRNA кои ги кодираат сите три протеини P450scc е индуцирана од кортикотропин (ACTH). Трофичните хормони ја зголемуваат генска експресијата CYP11A1 преку факторите на транскрипција како што е стероидогениот фактор 1 (SF-1), преку α изоформата на активирачкиот протеин 2 (AP-2) кај човекот и многу други. Производството на овој ензим е инхибирано особено од јадрениот рецептор DAX-1.

P450scc е секогаш активен, но неговата активност е ограничена од снабдувањето со холестерол во внатрешната мембрана. Снабдувањето со холестерол до оваа мембрана (од надворешната митохондријална мембрана ) се смета за вистински чекор што ја ограничува стапката во производството на стероиди. Овој чекор е посредуван првенствено од стероидогениот акутен регулаторен протеин (StAR или STARD1). По стимулација на клетката да направи стероид, количината на StAR достапна за преноц на холестерол во внатрешната мембрана го ограничува колку брзо може да оди реакцијата (акутната фаза). Со продолжена (хронична) стимулација, се смета дека снабдувањето со холестерол повеќе не станува проблем и дека капацитетот на системот да произведува стероиди (т.е. нивото на P450scc во митохондриите) сега е поважен.

Кортикотропин (ACTH) е хормон кој се ослободува од предниот дел на хипофизата како одговор на стресни ситуации. Студијата за стероидогениот капацитет на надбубрежниот кортекс кај доенчиња со акутна респираторна болест покажало дека навистина за време на болеста постои специфично зголемување на стероидогениот капацитет за синтеза на глукокортикоидниот кортизол, но не и за минералокортикоидот алдостерон или андроген DHEAS што се лачат. од други зони на надбубрежниот кортекс.

Патологија Мутациите во генот CYP11A1 резултираат со дефицит на стероиден хормон, предизвикувајќи мал број на случаи на ретката и потенцијално фатална состојба липоидна конгенитална адренална хиперплазија. Недостатокот на CYP11A1 може да резултира и со хиперпигментација, хипогликемија и рекурентни инфекции.

Инхибитори Инхибиторите на ензимите за расцепување на страничниот синџир на холестерол вклучуваат аминоглутетимид, кетоконазол и митотан, меѓу другите.

Поврзано

Стероидоген ензим Цитохром P450 оксидаза

Наводи

Дополнителна литература

Дополнителни слики

Надворешни врски

Цитохром+P450scc во Националната медицинска библиотека на САД, медицински предметни наслови (MeSH)

Категорија:Гени на хромозомот 15 Категорија:Генетика Категорија:Биосинтеза на стероидни хормони Категорија:Цитохром P450

Ензим за расцепување на страничниот синџир на холестеролот

Źródło i licencja