Os nitazenos são uma classe de substâncias quimicamente definidas, derivadas do composto original nitazeno. Os nitazenos foram desenvolvidos na segunda metade da década de 1950 pela empresa suíça Novartis (antiga Ciba AG) como analgésicos. São importantes como agonistas seletivos do receptor μ-opioide, com ação central. A alta potência do fentanil (em humanos) é igualada por apenas alguns nitazenos e superada pelo etonitazeno e isotonitazeno. Devido aos efeitos colaterais inaceitáveis, os nitazenos nunca foram incluídos na farmacopeia da medicina humana ou veterinária. Desde 2019, nitazenos altamente potentes proliferaram como "novos opioides sintéticos" nos mercados de narcóticos da América do Norte e da Europa e, como tal, tornaram-se um componente formativo da epidemia de opioides nos Estados Unidos. As overdoses de opioides nitazênicos levaram a centenas de mortes documentadas.
História Em meados da década de 1950, o departamento de pesquisa farmacêutica da Ciba AG descobriu o (baixo) efeito analgésico do 1-(β-dietilaminoetil)-2-benzilbenzimidazol (desnitazeno). A derivatização sistemática deste composto original, no decorrer de investigações de relação estrutura-atividade, revelou um aumento da atividade pela nitração na posição 5. Compostos 4'-metoxilados e etoxilados atingiram potências no teste da placa quente que não haviam sido alcançadas anteriormente. O etonitazeno, assim descoberto, é o opioide nitazênico mais potente conhecido até o momento. O mecanismo de ação semelhante ao da morfina foi elucidado a partir da antagonização da analgesia com a alilnormorfina. Em um ensaio clínico em humanos, dois nitazenos (etonitazeno e clonitazeno) foram investigados em 363 pacientes e os resultados foram publicados em 1958. Os nitazenos eram notáveis por seu baixo índice terapêutico, o que impede sua comercialização como medicamentos farmacêuticos.
Estrutura Os nitazenos são benzimidazóis substituídos com um grupo dialquilaminoetila na posição 1, com um grupo benzil substituído na posição 2 e, frequentemente, com um grupo nitro na posição 5, mas às vezes com outras substituições. Os compostos substituídos na posição 6 são menos eficazes, enquanto os compostos substituídos nas posições 4 ou 7 não apresentam atividade analgésica. Os nitazenos com atividade analgésica também costumam ser substituídos na posição para do grupo benzil e apenas raramente nas posições orto ou meta. No ligante metileno, um grupo metil ou amida é tolerado estereosseletivamente pelo receptor alvo, e esse carbono também pode ser substituído por CH₂CH₂ , S ou NCH₃ com atividade reduzida, mas em alguns casos ainda significativa. Os nitazenos não são estruturalmente relacionados com a maioria dos outros opioides, mas têm semelhança estrutural com derivados de benzimidazol do grupo da orfina, bem como com o viminol e seus análogos.
Farmacologia
Metabolismo A metabolização dos nitazenos é dependente da espécie. Em humanos, as principais vias de degradação são a N- desetilação e, no caso dos 4'-éteres, a O-desalquilação. Os compostos 4'-hidroxi são eliminados mais rapidamente pela urina devido à maior hidrofilicidade e são predominantemente detectáveis na urina. É provável que CYP3A4 ou CYP2C8 estejam envolvidos na N-desetilação. A redução do grupo nitro ocorre extra-hepaticamente, provavelmente por meio de bactérias da flora intestinal. Os bioconjugados são excretados como vários O - glicuronídeos. O óxido N3 é um metabólito secundário em humanos. Os compostos 4'-hidroxi na urina e os compostos N-desetil no sangue servem como biomarcadores forenses.
Referências
Categoria:Opioides