O factor inibidor da leucemia ou LIF (pelas suas siglas em inglês de leukemia inhibitory factor) é uma citocina da classe da interleucina 6 que afecta o crescimento celular ao inibir a diferenciação celular. Quando os níveis de LIF baixam, as células diferenciam-se. Em humanos, está codificado no gene LIF do cromossoma 22.
Função O nome de factor inibidor da leucemia deriva da sua capacidade de induzir a diferenciação celular terminal das células leucémicas mieloides, o que impede que continuem a crescer. Outras propriedades atribuídas a esta citocina são: promoção do crescimento e diferenciação celulares de diferentes tipos de células-alvo, influência no metabolismo ósseo, caquexia, desenvolvimento neural, embriogénese e inflamação. O LIF regulado por p53 facilita a implantação no modelo de ratos e possivelmente em humanos. Sugeriu-se que o LIF humano recombinante poderia ajudar a melhorar a taxa de implantação em mulheres com infertilidade inexplicada.
Ligação/activação O LIF liga-se a um receptor específico para LIF (LIFR-α), que forma um heterodímero com uma subunidade proteica específica comum a todos os membros dessa família de receptores, chamada subunidade transdutora de sinais GP130. Isto causa a activação das cascatas de JAK/STAT (cinase Janus/transdutor de sinais e activador da transcrição) e de MAPK (proteína cinase activada por mitógeno).Hatakeyama S. Ubiquitin-mediated regulation of JAK-STAT signaling in embryonic stem cells. JAKSTAT. 2012 Jul 1;1(3):168-75. doi: 10.4161/jkst.21560. ; PMCID: PMC3670240.
Expressão O LIF expressa-se normalmente nas glândulas uterinas e no trofoectoderme do embrião em desenvolvimento, e o seu receptor LIFR expressa-se na massa celular interna (embrioblasto). O LIF recombinante originado em plantas é produzido pela companhia InVitria.Leukemia Inhibitory Factor InVitriaNichols, J., Davidson, D., Taga, T., Yoshida, K., Chambers, I., & Smith, A. (1996). Complementary tissue-specific expression of LIF and LIF-receptor mRNAs in early mouse embryogenesis. Mechanisms of development, 57(2), 123–131. https://doi.org/10.1016/0925-4773(96)00531-x Fry R. C. (1992). The effect of leukaemia inhibitory factor (LIF) on embryogenesis. Reproduction, fertility, and development, 4(4), 449–458. https://doi.org/10.1071/rd9920449
Uso no cultivo de células estaminais O LIF costuma ser adicionado a meios de cultivo de células estaminais como alternativa ao cultivo com células alimentadoras (feeder cells), devido à limitação que apresentam as células alimentadoras ao produzir LIF apenas na sua superfície. As células alimentadoras que carecem do gene LIF não servem de suporte para as células estaminais. O LIF promove a autorrenovação ao recrutar o transdutor de sinais e activador da transcrição 3 (Stat3). O Stat3 é recrutado no receptor de LIF activado e fosforilado pela cinase Janus. Assinalou-se que o LIF e o Stat3 não são suficientes para inibir a diferenciação de células estaminais, já que as células se diferenciam após a retirada do soro. Durante a fase de reversibilidade da diferenciação a partir de pluripotência virgem, é possível reverter as células para que adquiram de novo a pluripotência virgem por meio da adição de LIF. A eliminação do LIF empurra as células estaminais para a diferenciação, embora a manipulação genética de células estaminais embrionárias permita um crescimento independente de LIF, com a sobre-expressão do gene proteína homeobox NANOG.
O LIF é adicionado habitualmente ao meio de cultivo de células estaminais para reduzir a diferenciação espontânea.
Bibliografía
Categoria:Genes no cromossoma 22 Categoria:Citocinas Categoria:Fármacos