O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, do inglês platelet-derived growth factor) é um entre os vários fatores de crescimento que regulam o crescimento e a divisão celular. Em particular, o PDGF desempenha um papel significativo na formação de vasos sanguíneos, no crescimento de vasos sanguíneos a partir de tecidos de vasos sanguíneos já existentes, na mitogênese (isto é, proliferação) de células mesenquimais — como fibroblastos, osteoblastos, tenócitos, células do músculo liso vascular e células-tronco mesenquimais —, bem como na quimiotaxia (a migração direcionada) de células mesenquimais. O fator de crescimento derivado de plaquetas é uma glicoproteína dimérica que pode ser composta por duas subunidades A (PDGF-AA), duas subunidades B (PDGF-BB) ou uma de cada (PDGF-AB).

O PDGF é um potente mitógeno para células de origem mesenquimal, incluindo fibroblastos, células musculares lisas e células gliais. Tanto em camundongos quanto em humanos, a rede de sinalização do PDGF consiste em cinco ligantes, de PDGF-AA a -DD (incluindo -AB), e dois receptores, PDGFRalfa e PDGFRbeta. Todos os PDGFs funcionam como homodímeros secretados e ligados por pontes dissulfeto, mas apenas o PDGFA e o PDGFB podem formar heterodímeros funcionais.

Embora o PDGF seja sintetizado, armazenado (nos grânulos alfa das plaquetas) e liberado pelas plaquetas após a ativação, ele também é produzido por outras células, incluindo células musculares lisas, macrófagos ativados e células endoteliais.

O PDGF recombinante é utilizado na medicina para auxiliar na cicatrização de úlceras crônicas, para curar doenças da superfície ocular e em cirurgia ortopédica e periodontia como alternativa ao autoenxerto ósseo para estimular a regeneração e reparação óssea.

Tipos e classificação

Existem cinco isoformas diferentes de PDGF que ativam a resposta celular por meio de dois receptores distintos. Os ligantes conhecidos incluem: PDGF-AA (), -BB (), -CC () e -DD (), e -AB (um heterodímero de PDGFA e PDGFB). Os ligantes interagem com os dois monômeros do , PDGFRα () e -Rβ (). A família PDGF também inclui alguns outros membros da família, incluindo a subfamília VEGF.

Mecanismos

O receptor para PDGF, PDGFR é classificado como um (RTK), um tipo de receptor de superfície celular. Dois tipos de PDGFRs foram identificados: os PDGFRs do tipo alfa e do tipo beta. O tipo alfa se liga ao PDGF-AA, PDGF-BB e PDGF-AB, enquanto o PDGFR do tipo beta se liga com alta afinidade ao PDGF-BB e PDGF-AB. O PDGF liga-se à bolsa de ligação do ligante do PDGFR, localizada nos domínios imunoglobulina segundo e terceiro. Após a ativação pelo PDGF, estes receptores dimerizam e são "ligados" por autofosforilação de diversos locais em seus domínios citosólicos, os quais servem para mediar a ligação de cofatores e subsequentemente ativar a transdução de sinal, por exemplo, através da via da PI3K ou através da ativação da via STAT3 mediada por espécies reativas de oxigênio (EROs). Os efeitos a jusante disso incluem a regulação da expressão gênica e o ciclo celular. O papel da PI3K foi investigado por diversos laboratórios. Dados acumulados sugerem que, embora esta molécula seja, em geral, parte do complexo de sinalização de crescimento, ela desempenha um papel mais profundo no controle da migração celular. As diferentes isoformas do ligante apresentam afinidades variáveis pelas isoformas do receptor, e as isoformas do receptor podem formar de modo variável hetero ou homodímeros, isso leva à especificidade da sinalização a jusante.

Função Os PDGFs são mitogênicos durante os estágios iniciais de desenvolvimento, impulsionando a proliferação de mesênquima indiferenciado e de algumas populações de progenitores. Durante as fases de maturação posteriores, a sinalização de PDGF tem sido implicada na remodelação tecidual e na diferenciação celular, bem como em eventos indutores envolvidos no padronização e morfogênese. Além de impulsionar a proliferação mesenquimal, os PDGFs têm demonstrado orientar a migração, diferenciação e função de uma variedade de tipos de células mesenquimais e migratórias especializadas, tanto durante o desenvolvimento quanto no animal adulto. Outros fatores de crescimento desta família incluem os fatores de crescimento endotelial vascular B e C (VEGF-B, VEGF-C) que são ativos na angiogênese e crescimento das células endoteliais, e o fator de crescimento placentário (PlGF), que também é ativo na angiogênese.

O PDGF desempenha um papel no desenvolvimento embrionário, na proliferação e migração celular e na angiogênese. A super-expressão do PDGF tem sido ligada a diversas doenças, como aterosclerose, distúrbios fibróticos e neoplasias malignas. A sua síntese ocorre devido a estímulos externos, como a trombina, baixa tensão de oxigênio ou outras citocinas e fatores de crescimento.

O PDGF é um elemento necessário na divisão celular para os fibroblastos, um tipo de célula do tecido conjuntivo que é especialmente prevalente na cicatrização de feridas. Essencialmente, os PDGFs permitem que uma célula salte os pontos de verificação G1 do ciclo celular para se dividir. Demonstrou-se que em monócitos-macrófagos e fibroblastos, a administração exógena de PDGF estimula a quimiotaxia, a proliferação e a expressão genética e aumentou significativamente o influxo de células inflamatórias e fibroblastos, acelerando a formação de matriz extracelular e colágeno e, desse modo, reduzindo o tempo para a ocorrência do processo de cicatrização.

Em termos de diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais, ao comparar o PDGF com o fator de crescimento epidérmico (EGF), que também atua no estímulo do crescimento, da proliferação e da diferenciação celular, observou-se que as CTMs apresentam uma diferenciação osteogênica mais forte em células formadoras de ossos quando estimuladas pelo fator de crescimento epidérmico (EGF) em relação ao PDGF. Entretanto, a comparação das vias de sinalização entre eles revela que a via da PI3K é ativada exclusivamente pelo PDGF, não tendo o EGF qualquer efeito. A inibição química da via da PI3K em células estimuladas por PDGF anula o efeito diferencial entre os dois fatores de crescimento, e na verdade dá ao PDGF uma vantagem na diferenciação osteogênica. A wortmanina é um inibidor específico da PI3K, e o tratamento de células com wortmanina em combinação com PDGF resultou em melhor diferenciação de osteoblastos em comparação apenas com o PDGF sozinho, bem como em comparação com o EGF. Esses resultados indicam que a adição de wortmanina pode aumentar significativamente a resposta das células em uma linhagem osteogênica na presença de PDGF e, consequentemente, pode reduzir a necessidade de concentrações mais altas de PDGF ou de outros fatores de crescimento, tornando o PDGF um fator de crescimento mais viável para a diferenciação osteogênica do que outros fatores de crescimento mais caros atualmente empregados na área, como a BMP2.Hayashi, A. The New Standard of Care for Nonunions?. AAOS Now. 2009.

O PDGF também é conhecido por manter a proliferação das (OPCs). Também se demonstrou que o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) ativa uma via de sinalização que atua na regulação positiva dos receptores do PDGF nas OPCs.

História O PDGF foi um dos primeiros fatores de crescimento caracterizados. A primeira proteína dominante-negativa projetada foi desenvolvida para inibir o PDGF

Medicina O PDGF recombinante é utilizado para ajudar a cicatrizar úlceras crônicas e em cirurgias ortopédicas e periodontia para estimular a regeneração e a reparação óssea. O PDGF pode ser benéfico quando usado isoladamente ou, principalmente, em combinação com outros fatores de crescimento para estimular a cicatrização de tecidos moles e duros (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Pesquisa

Da mesma forma que muitos outros fatores de crescimento que foram ligados a doenças, o PDGF e os seus receptores forneceram um mercado para antagonistas dos receptores destinados a tratar a doença. Esses antagonistas englobam (mas não estão limitados a) anticorpos específicos que têm como alvo a molécula de interesse, e que agem apenas de forma neutralizante.

O oncogene "c-Sis" é originado do PDGF.

Foi demonstrado que a regulação negativa relacionada à idade do receptor do PDGF em células beta das ilhotas previne a proliferação das células beta das ilhotas em células tanto animais quanto humanas e a sua re-expressão desencadeou a proliferação das células beta e corrigiu a regulação da glicose por intermédio da secreção de insulina.

Um "biocurativo" não viral de PDGF pode regenerar ossos perdidos ou danificados ao entregar o DNA em uma partícula de tamanho nanométrico diretamente nas células através de genes. O conserto de fraturas ósseas, correção de defeitos craniofaciais e aprimoramento de implantes dentários estão entre os usos potenciais. O curativo faz uso de uma plataforma de colágeno semeada com partículas contendo os genes necessários para a produção óssea. Em experiências, osso novo cobriu completamente feridas no crânio em animais de teste e estimulou o crescimento em da medula óssea humana.

Demonstrou-se que a adição de PDGF em momentos específicos estabiliza a vascularização em arcabouços de colágeno e glicosaminoglicanos.

Membros da família

Os genes humanos que codificam proteínas pertencentes à família dos fatores de crescimento derivados de plaquetas incluem:

(PGF) Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); (VEGFB); (VEGFC); (VEGFD)

Ver também Ateroma - o envolvimento das plaquetas na proliferação da musculatura lisa

Referências

Ligações externas

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