Uma curva de resposta de fase (CRF), ou phase response curve em inglês, representa a alteração transitória no período de um ciclo oscilatório, denominada resposta de fase, provocada por uma perturbação em função da fase em que esta ocorre. As curvas de resposta de fase são utilizadas em diversas áreas. Entre os exemplos de oscilações biológicas estão os batimentos cardíacos, os ritmos circadianos e os disparos regulares e repetitivos observados em alguns neurônios na ausência de ruído. [ melhorar fonte necessário]
Em ritmos circadianos direita|miniaturadaimagem|Curvas de resposta de fase para luz e para administração de melatonina Nos seres humanos e em outros animais, existe um sistema regulador responsável por sincronizar a fase do relógio circadiano interno do organismo com a periodicidade regular do ambiente externo, geralmente determinada pelo ciclo solar diário. Na maioria dos organismos, essa sincronização tende a manter uma relação de fase estável. Em alguns casos, porém, a fase mais adequada varia conforme a estação do ano, sobretudo entre mamíferos que apresentam hábitos reprodutivos sazonais.
Nos estudos sobre ritmos circadianos, a curva de resposta de fase representa a relação entre o momento de administração de um cronobiótico, em relação ao relógio circadiano interno, e a magnitude de seu efeito sobre a fase circadiana. Por convenção, o gráfico apresenta no eixo x o horário correspondente ao dia endógeno do indivíduo e, no eixo y, a amplitude do deslocamento de fase, expressa em horas. Cada curva possui um pico e um vale ao longo de um ciclo de 24 horas, relacionando o tempo circadiano relativo à magnitude da mudança de fase.
O tratamento costuma ser definido de forma precisa, podendo consistir, por exemplo, em uma exposição à luz com intensidade, cor e duração determinadas, dirigida à retina e à pele, ou em uma dose e formulação específicas de melatonina.
Essas curvas são frequentemente utilizadas em contextos terapêuticos. Em condições normais, os diferentes ritmos fisiológicos de um organismo, humano ou animal, permanecem sincronizados entre si, geralmente sob a influência de um relógio biológico central. Entre esses ritmos, o ciclo sono–vigília possui especial importância.
Diversos distúrbios do sono e fatores externos, como o jet lag, podem interferir nessa sincronização. Pessoas com transtorno do ciclo vigília-sono diferente de 24 horas frequentemente têm dificuldade para manter um relógio interno estável. Já os indivíduos com cronotipos extremos tendem a conservar um ritmo regular, mas seu relógio biológico natural pode não coincidir com as exigências do ambiente social.
As curvas de resposta de fase fornecem um ponto de partida para intervenções terapêuticas. Os dois tratamentos mais utilizados para alterar o horário do sono são a fototerapia, com aplicação de luz direcionada aos olhos, e a administração de melatonina, geralmente por via oral. Um ou ambos os tratamentos podem ser realizados diariamente.
O ajuste de fase costuma ser cumulativo ao longo de aplicações diárias consecutivas e pode ser, ao menos em parte, aditivo quando diferentes tratamentos são administrados simultaneamente. Quando a alteração subjacente é estável, normalmente é necessária uma intervenção diária contínua. No caso do jet lag, o tratamento tem como principal objetivo acelerar o realinhamento natural e pode ser interrompido quando a sincronização desejada é alcançada.
Cabe observar que as curvas de resposta de fase obtidas em contextos experimentais geralmente representam resultados agregados da população estudada. Dentro dessa população, pode haver variações leves ou significativas, e indivíduos com distúrbios do sono frequentemente apresentam respostas atípicas. Além disso, a formulação do cronobiótico utilizada no experimento pode ser específica daquele contexto e não estar amplamente disponível na prática clínica. No caso da melatonina, por exemplo, uma formulação de liberação prolongada pode apresentar uma taxa de liberação diferente da de outra.
Embora a magnitude da resposta dependa da dose, nem todos os gráficos de curvas de resposta de fase abrangem diferentes dosagens. As seções seguintes limitam-se às curvas relativas à luz e à melatonina em seres humanos.
Luz A partir de cerca de duas horas antes do horário habitual de dormir, a exposição dos olhos à luz pode atrasar a fase circadiana, fazendo com que tanto o início do sono quanto o despertar ocorram mais tarde. Esse efeito de atraso torna-se mais intenso à medida que a noite avança e também depende do comprimento de onda e da iluminância, isto é, do nível de brilho da luz. Quando a iluminação interna é fraca, inferior a 3 lux, o efeito tende a ser pequeno.
Aproximadamente cinco horas após o horário habitual de dormir, coincidindo com o ponto mais baixo da temperatura corporal (o ponto mais baixo da temperatura central do corpo durante o sono), o PRC atinge seu pico e o efeito muda abruptamente de atraso de fase para avanço de fase. Imediatamente após esse pico, a exposição à luz tem seu maior efeito de avanço de fase, causando um despertar e início do sono mais precoces. Novamente, a iluminância afeta muito os resultados; a luz interna pode ser inferior a 500 lúmens. lux, enquanto a terapia com luz utiliza até 10.000 lux. O efeito diminui até cerca de duas horas após o despertar espontâneo, quando atinge aproximadamente zero.
Durante o período entre duas horas após o horário habitual de despertar e duas horas antes do horário habitual de dormir, a exposição à luz tem pouco ou nenhum efeito sobre a fase circadiana (os efeitos ligeiros geralmente se anulam).
No intervalo entre duas horas após o horário habitual de despertar e duas horas antes do horário habitual de dormir, a exposição à luz exerce pouco ou nenhum efeito sobre a fase circadiana, pois os pequenos efeitos produzidos tendem a se anular. Outra representação da curva de resposta de fase à luz pode ser consultada na Figura 1. Nessa imagem, o texto explicativo indica:
Região de atraso: a exposição à luz durante a noite faz com que a sonolência ocorra mais tarde; Região de adiantamento: a exposição à luz pela manhã faz com que a sonolência ocorra mais cedo.
A fototerapia, geralmente realizada com uma caixa de luz que produz 10.000 lux a uma distância determinada, pode ser aplicada à noite para atrasar o horário de sono ou pela manhã para adiantá-lo. Como a maioria das pessoas considera indesejável reduzir o tempo de sono para se expor à luz intensa, e como é difícil estimar com precisão quando ocorrerá o efeito máximo da curva de resposta de fase em cada indivíduo, o tratamento costuma ser realizado diariamente pouco antes do horário de dormir, quando se pretende atrasar a fase, ou logo após o despertar espontâneo, quando o objetivo é adiantá-la.
Além de ser utilizada para ajustar os ritmos circadianos, a fototerapia também é empregada no tratamento de diversos transtornos afetivos, entre eles o transtorno afetivo sazonal (TAS).
Em 2002, pesquisadores da Universidade Brown, liderados por David Berson, anunciaram a descoberta de células especializadas no olho humano, denominadas células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs).Brown Scientists Uncover Inner Workings of Rare Eye Cells. Atualmente, muitos pesquisadores consideram que essas células desempenham um papel central no efeito de sincronização luminosa representado pela curva de resposta de fase.
No olho humano, as ipRGCs apresentam maior sensibilidade à luz na faixa de 460 a 480 nm, correspondente ao azul. Em um experimento, a exposição a 400 lux de luz azul produziu efeitos semelhantes aos provocados por 10.000 lux de luz branca proveniente de uma fonte fluorescente. Uma pesquisa publicada em 2005 também forneceu evidências em favor da teoria da oponência espectral, segundo a qual a adição de outras cores do espectro pode reduzir a eficácia da luz azul na fototransdução circadiana.
Melatonina A curva de resposta de fase da melatonina encontra-se aproximadamente doze horas defasada em relação à curva correspondente à luz. No momento do despertar espontâneo, a melatonina exógena, isto é, administrada externamente, exerce um leve efeito de atraso de fase. Esse efeito aumenta progressivamente até cerca de oito horas após o despertar, quando ocorre uma mudança abrupta de um forte atraso para um forte adiantamento de fase.
Ao longo do restante do dia, o efeito de adiantamento diminui gradualmente até se tornar nulo por volta do horário habitual de dormir. Entre esse horário e o despertar, a melatonina exógena não produz efeito sobre a fase circadiana.
O corpo humano começa a produzir melatonina endógena cerca de duas horas antes do horário habitual de dormir, desde que a iluminação ambiente seja baixa. Esse fenômeno é denominado início da secreção de melatonina em baixa luminosidade (DLMO). A liberação desse hormônio contribui para o adiantamento de fase indicado pela curva de resposta de fase, ajuda a manter a regularidade do ciclo vigília-sono e prepara o organismo para o sono.
A administração de melatonina em qualquer horário pode produzir um leve efeito hipnótico, isto é, indutor do sono. Quando há algum efeito sobre o momento da fase do sono, sua ocorrência e intensidade podem ser previstas pela curva de resposta de fase.
Efeitos aditivos Em um estudo publicado em 2006, Victoria L. Revell e colaboradores demonstraram que a combinação de luz intensa pela manhã com melatonina à tarde, administradas em horários destinados a promover o adiantamento de fase segundo suas respectivas curvas de resposta, produz um deslocamento maior do que o obtido apenas com a exposição à luz. Ao longo de três dias, o adiantamento total chegou a aproximadamente duas horas e meia.
Todos esses horários são aproximados e podem variar entre os indivíduos. Em particular, não existe uma forma simples de determinar com precisão, em cada pessoa, os momentos correspondentes aos picos e aos pontos de cruzamento por zero dessas curvas. Por isso, a administração de luz ou melatonina próxima ao horário em que se espera uma mudança abrupta na direção do efeito pode, caso esse momento não seja conhecido com exatidão, produzir um resultado contrário ao pretendido.
Exercício Em um estudo publicado em 2019, Shawn D. Youngstedt e colaboradores demonstraram que o exercício físico pode provocar deslocamentos da fase circadiana, embora ainda sejam necessárias informações adicionais sobre esse efeito. Os pesquisadores estabeleceram curvas de resposta de fase significativas para o início e a acrofase da 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), um metabólito da melatonina. Foram observados atrasos de fase acentuados quando os exercícios eram realizados entre as 19h e as 22h, bem como adiantamentos expressivos às 7h e no período entre as 13h e as 16h.
Origem O primeiro uso publicado do termo “curva de resposta de fase” ocorreu em 1960, em um estudo de Patricia DeCoursey. Mantidos em escuridão constante, os esquilos-voadores analisados pela pesquisadora apresentaram alterações em seus ritmos diários de atividade após serem expostos a pulsos de luz. A resposta variava conforme o momento do dia subjetivo dos animais em que a luz era administrada.
Ao reunir em uma única curva os dados sobre a magnitude e a direção dos deslocamentos de fase, isto é, seu adiantamento ou atraso, DeCoursey elaborou uma curva de resposta de fase. Desde então, esse tipo de representação tornou-se uma ferramenta amplamente utilizada no estudo dos ritmos biológicos.
Em neurônios