A reação de Grignard é uma reação química organometálica na qual haletos de alquila, vinila, ou arila-magnésio (reagentes de Grignard) adicionados a um grupo carbonila em um aldeído ou cetona.Chapter 19: Carboxylic Acids. Organic Chemistry 4e Carey. mhhe.com Esta reação é uma importante ferramenta para a formação de ligações carbono-carbono. A reação de um haleto orgânico com magnésio não é uma reação de Grignard, mas fornece um reagente de Grignard.IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). . .
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As reações e reagentes de Grignard foram descobertos e são nomeados em homenagem ao químico francês François Auguste Victor Grignard (Universidade de Nancy, França), que os publicou em 1900 e foi agraciado com o prêmio Nobel de Química de 1912 por este trabalho. Reagentes de Grignard são similares aos reagentes organolítio porque ambos são nucleófilos fortes que podem formar novas ligações carbono-carbono. A nucleofilicidade aumenta se o substituinte alquilo for substituído por um grupo amida. Estes haletos amido magnésio são chamados bases de Hauser.
É uma reação importante na formação de álcoois a partir de, por exemplo, cetonas. Também é muito utilizado nas reações de substituição, pois é um nucleófilo muito forte, conseguindo deslocar diversos grupos abandonadores que geralmente não seriam considerados para reações de substituição. Mas sua maior importância se dá ao fato de que é possível preparar diversos reagentes de Grignard, desde cadeias carbônicas saturadas até cadeias complexas contendo diversos grupos funcionais, como cetonas, aldeídos, aminas, etc. Com isso se introduz no substrato uma nova ligação carbono-carbono, uma cadeia carbônica de tamanho qualquer e novos grupos funcionais que levam a diversas reações com o material de partida.
Devido às diversas possibilidades de cadeias serem adicionadas a um substrato qualquer, os reagentes de Grignard são muito utilizados na química orgânica no processo de retrossíntese de uma infinidade de moléculas complexas, como na síntese de fármacos.
Mecanismo da reação
O reagente de Grignard funciona como um nucleófilo, atacando o átomo de carbono eletrofílico que está presente na ligação polar de um grupo carbonila. A adição do reagente de Grignard ao carbonilo geralmente ocorre através de um estado de transição de anel de seis membros.
center|600px|O mecanismo da reação de Grignard.
No entanto, com reagentes de Grignard impedidos, a reação pode prosseguir através de transferência de um único elétron. Caminhos semelhantes são assumidos para outras reações de reagentes de Grignard, e.g., na formação de carbono–fósforo, carbono–estanho, carbono–silício, carbono–boro e outras ligações carbono–heteroátomo.
A reação de Grignard pode ser descrita pelo mecanismo genérico abaixo representado.
centre|frameless|676x676px|Mecanismo da Reacção de Grignard
Produção do reagente de Grignard
Os reagentes de Grignard são formados reagindo o haleto de alquila ou de arila apropriado com o metal magnésio. A reação é conduzida por adicionar-se o haleto orgânico a uma suspensão de em solvente do tipo éter, um ácido extremamente fraco, para evitar a reação de neutralização entre o reagente de Grignard e qualquer doador de próton, pois esse reagente tem um caráter altamente básico. O solvente do tipo éter provê os ligantes requeridos para estabilizar o composto organomagnésio. Evidência empírica sugere que a reação ocorre na superfície do metal. A reação processa-se através de transferência de elétron único:Garst, J. F.; Ungvary, F. "Mechanism of Grignard reagent formation". In Grignard Reagents; Richey, R. S., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 2000; pp 185–275. .Advanced Organic chemistry Part B: Reactions and Synthesis F.A. Carey, R.J. Sundberg 2nd Ed. 1983 Na reação de formação de Grignard, radicais podem ser convertidos em carbânions através de uma transferência de segundo elétron.
R−X + Mg → R−X•− + Mg•+ R−X•− → R• + X− R• + Mg•+ → RMg+ RMg+ + X− → RMgX
A reação de formação do Grignard é exotérmica, mas devido à camada de óxido presente no magnésio, o começo da reação é por vezes retardado. Para iniciar a reação é geralmente necessário raspar o magnésio, agitar fortemente a mistura com pedaços de vidro, ou adicionar pequenas quantidades de iodeto, iodeto de metila ou 1,2-dibromoetano. Todos estes métodos enfraquecem a camada de óxido e expõem o magnésio ao haleto. Devido sua reatividade com ácidos, inclusive os mais fracos, como a própria água do ar, esse reagente é preparado somente no momento de ser utilizado e mesmo em local apropriado sua estocagem não é indicada.
Uma limitação dos reagentes de Grignard é que eles não reagem prontamente com haletos de alquilo via um mecanismo SN2. Por outro lado, participam prontamente em reações de transmetalação:
RMgX + AlX → AlR + MgX2
Para este propósito, os reagentes de Grignard comercialmente disponíveis são especialmente úteis porque esta rota evita o problema com iniciação.Silverman, G. S., Rakita, P. E. (eds.) (1996) Handbook of Grignard Reagents. CRC Press.
Condições de reação
Nas reações envolvendo reagentes de Grignard, é importante excluir a água e o ar, que rapidamente destroem o reagente por protonólise ou oxidação. Uma vez que a maioria das reações de Grignard são conduzidas em éter dietílico ou tetraidrofurano anidro, as reações laterais com o ar são limitadas pela cobertura protetora proporcionada pelos vapores do solvente. As preparações em pequena escala ou quantitativas devem ser conduzidas sob atmosferas de nitrogênio ou argônio, usando técnicas sem ar. Embora os reagentes ainda precisem estar secos, a aplicação de ultrassom pode permitir que os reagentes de Grignard se formem em solventes úmidos, ativando o magnésio de forma que consuma a água.
O haleto orgânico
As reações de Grignard geralmente começam lentamente. Como é comum para as reações envolvendo sólidos e solução, o início segue um período de indução durante o qual o magnésio reativo se expõe aos reagentes orgânicos. Após este período de indução, as reações podem ser altamente exotérmicas. Brometo e iodeto de alquila e arila são comuns, com cloretos sendo também vistos. No entanto, fluoretos geralmente não são reativos, exceto com magnésio especialmente ativado (através de metais de Rieke).
Magnésio
As reações típicas de Grignard envolvem o uso de fita de magnésio. Todo o magnésio é revestido com uma camada passiva de óxido de magnésio, a qual inibe reações com o haleto orgânico. Especialmente magnésio ativado, tal como magnésio de Rieke, contorna esse problema. A camada de óxido pode ser rompida pelo uso de ultrassom, ou pela adição de umas poucas gotas de iodo ou 1,2-diiodoetano.
Solvente
thumb|right|Normalmente, os reagentes de Grignard são escritos como RMgX, mas na verdade o centro de magnésio (II) é tetraédrico quando dissolvido em solventes bases de Lewis, como mostrado aqui para o bis-aduto de cloreto de metilmagnésio e THF.
A maioria das reações de Grignard são conduzidas em solventes do tipo éter, especialmente éter dietílico e THF. Com o diéter quelante dioxano, alguns reagentes de Grignard sofrem uma reação de redistribuição resultando em compostos diorganomagnésio (R = grupo orgânico, X = haleto):
2 RMgX + dioxano R2Mg + MgX2(dioxano)
Esta reação é conhecida como o equilíbrio de Schlenk.
Testando os reagentes de Grignard
Devido aos reagentes de Grignard serem tão sensíveis à umidade e oxigênio, muitos métodos foram desenvolvidos para testar a qualidade de um lote. Testes típicos envolvem titulações com reagentes próticos anidros e pesáveis, e.g. mentol na presença de um indicador de cor. A interação do reagente de Grignard com fenantrolina ou 2,2'-bipiridina causa uma mudança de cor.Ho-Shen Lin & Leo A. Paquette; A Convenient Method for Determining the Concentration of Grignard Reagents; Synthetic Communications, Volume 24, 1994 - Issue 17. Pages 2503-2506.Shun-Ichi Murahashi; Ruthenium in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, 2006. pg 131-132
Iniciação
Muitos métodos foram desenvolvidos para iniciar reações lentas de Grignard. Esses métodos enfraquecem a camada passivante de MgO, expondo assim magnésio altamente reativo ao haleto orgânico. Os métodos mecânicos incluem o esmagamento das peças de Mg in situ, agitação rápida e sonicação da suspensão. Iodo, iodeto de metila e 1,2-dibromoetano são agentes comuns de ativação. O uso de 1,2-dibromoetano é particularmente vantajoso dado que sua ação pode ser monitorada pela observação de bolhas de etileno. Além disso, os produtos secundários são inócuos:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
A quantidade de Mg consumida por esses agentes ativadores geralmente é insignificante. Uma pequena quantidade de cloreto de mercúrio irá amalgamar a superfície do metal, permitindo que ele reaja.
Produção industrial
Reagentes de Grignard são produzidos na indústria para uso in situ ou para comercialização. Tal como acontece com a escala de bancada, o principal problema é a iniciação; uma porção de um lote anterior de reagente de Grignard é frequentemente usada como iniciador. As reações de Grignard são exotérmicas, e essa exotermicidade deve ser considerada quando uma reação é aumentada de laboratório para planta de produção.
Muitos reagentes de Grignard tais como brometo de metil-magnésio, cloreto de metil-magnésio, brometo de fenilmagnésio e brometo de alilmagnésio são disponíveis comercialmente como soluções em tetrahidrofurano ou éter dietílico.
Reação de transferência de Mg (permuta halogênio–Mg)
Uma preparação alternativa dos reagentes de Grignard envolve a transferência de Mg de um reagente pré-formado de Grignard a um haleto orgânico. Este método oferece a vantagem da transferência de Mg tolerar muitos grupos funcionais. Uma reação típica envolve cloreto de isopropilmagnésio e brometos ou iodetos de arilo.
Reações de reagentes de Grignard
Com compostos carbonila
Reagentes de Grignard reagem com uma variedade de derivados carbonila.
center|600px|Reações de reagentes de Grignard com carbonilas.
A mais comum aplicação de reagentes de Grignard é a alquilação de aldeídos e cetonas, i.e. a reação de Grignard:
400px|center|Reação de CH3C(=O)CH(OCH3)2 com H2C=CHMgBr
Note que a função acetal (uma carbonila protegida) não reage.
Tais reações usualmente envolvem um processo ácido aquoso, embora este passo raramente seja mostrado em esquemas de reação. Nos casos em que o reagente de Grignard é adicionando a um aldeído ou a uma cetona proquiral, o modelo Felkin-Anh ou a regra de Cram pode geralmente prever qual estereoisômero será formado. Com 1,3-dicetonas facilmente desprotonadas e substratos ácidos relacionados, o reagente de Grignard RMgX funciona meramente como uma base. fornecendo o ânion enolato e liberando o alcano RH.
Reagentes de Grignard são nucleófilos em substituições nucleofílicas alifáticas por exemplo com haletos de alquila como um passo chave na produção industrial de Naproxeno:
center|550px|Síntese do Naproxeno.
center|500px|Reações de reagentes de Grignard com vários eletrófilos.
Reações como uma base
Reagentes de Grignard servem como uma base para substratos próticos (este esquema não mostra condições de trabalho, que geralmente incluem água). Os reagentes de Grignard são básicos e reagem com álcoois, fenóis, etc, para dar alcóxidos (ROMgBr). O derivado de fenóxido é suscetível à formilação paraformaldeído para dar salicilaldeído.
Formação de ligações a B, Si, P, Sn
Como compostos organolítio, reagentes de Grignard são úteis para formar ligações carbono–heteroátomo.
Reação com haletos de metal de transição
Reagentes de Grignard reagem com muitos eletrófilos baseados em metal. Por exemplo, eles sofrem transmetalação com cloreto de cádmio (CdCl2) resultando em dialquilcádmio:
2 RMgX + CdCl2 → R2Cd + 2 Mg(X)Cl