Leucemia mieloide aguda (LMA), também conhecida como leucemia mielogênica aguda, é um câncer/cancro da linha mieloide dos glóbulos brancos que se caracteriza pela rápida proliferação de células anormais e malignas - os blastos - que não amadurecem, não desempenham sua função e ainda se acumulam na medula óssea, interferindo na produção normal de outras células sanguíneas. É o tipo mais comum de leucemia aguda que afeta adultos, e sua incidência aumenta com o envelhecimento. Embora a LMA seja uma doença relativamente rara, representando cerca de 1,2% dos óbitos causados por doenças oncológicas nos Estados Unidos,Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer estatístics 2002. CA Cancer J Clin 52:23, 2002. PMID 11814064 espera-se um aumento da sua incidência devido ao envelhecimento da população.
Os sintomas são causados pela substituição das células normais da medula óssea, resultando em uma queda na contagem de glóbulos vermelhos, plaquetas e de leucócitos normais. Estes sintomas incluem fadiga, falta de ar, hemorragia e aumento do risco de infecções. Embora vários fatores de risco para a LMA sejam conhecidos, a causa específica permanece incerta. Uma característica da doença é sua rápida progressão, podendo ser fatal em um curto espaço de tempo (semanas ou meses) se deixada sem tratamento adequado.
A leucemia mieloide aguda é uma doença potencialmente curável, mas apenas uma pequena parcela dos doentes são curados com a terapia utilizada atualmente. Usualmente o tratamento inicia com quimioterapia, visando a induzir à remissão, embora grande parte dos doentes necessitem de um transplante de medula óssea para alcançar a cura.
É também chamada de leucemia não linfocítica aguda (em inglês Acute nonlymphocytic l, abreviada como ANLL).Definition of Acute nonlymphocytic leukemia - MedicineNet.com - www.medterms.com
História A primeira descrição de um caso de leucemia na literatura médica data de 1827, quando o médico francês Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau descreveu o caso de uma senhora de 63 anos, que desenvolveu uma doença caracterizada por febre, fraqueza, cálculos renais, hepatomegalia (aumento do volume do fígado) e esplenomegalia (aumento do volume do baço). Velpeau notou também que o sangue da paciente tinha uma consistência diferente do "normal", especulando que a causa seria o que chamou de aparecimento de "corpúsculos brancos". Em 1845, uma série de pacientes que morreram com aumento do baço e mudanças nas "cores e consistência do sangue" foi relatado pelo patologista JH Bennett, que usou o termo "leucocythemia" para descrever esta condição patológica.Bennett JH. Two cases of hypertrophy of the spleen and liver, in which death took place from suppuration of blood. Edinburgh Med Surg J. (1845)64:413.
A criação do termo "leucemia" data de 1856, e é de autoria de Rudolf Virchow, renomado patologista alemão. Como um pioneiro no uso do microscópio ótico em patologia, Virchow foi o primeiro a descrever o excesso de glóbulos brancos nos doentes com a síndrome clínica descrita por Velpeau e Bennett. Como Virchow não tinha certeza sobre a causa dos glóbulos brancos no sangue estarem elevados, usou então o termo meramente descritivo "leucemia" (do grego: "glóbulos brancos") para referir-se à condição.Virchow R: Die Leukämie. In Virchow R (ed): Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Frankfurt, Meidinger, 1856, p 190.
Outros avanços que levaram a uma melhor compreensão da leucemia mieloide aguda ocorreram rapidamente com o desenvolvimento de novas tecnologias. Em 1877, Paul Ehrlich desenvolveu uma técnica de coloração que lhe permitiu descrever em detalhes leucócitos normais e anormais. Wilhelm Ebstein introduziu o termo "leucemia aguda" em 1889 para diferenciar os tipos de progressão rápida dos da leucemia crônica.Ebstein W. Ueber die acute Leukämie und Pseudoleukämie. Deutsch Arch Klin Med. (1889)44:343. O termo "mieloide" foi criado por Neumann em 1869, o primeiro a reconhecer que os glóbulos brancos eram produzidos na medula óssea. O exame da medula óssea com a finalidade de diagnosticar leucemia foi primeiramente descrito em 1879 por Mosler.Mosler F. Klinische Symptome und Therapie der medullären Leukämie. Berl Klin Wochenschr. (1876)13:702. Finalmente, em 1900, o mieloblasto, que é uma célula com potencial carcinogênico, foi caracterizado por Naegeli, que divide a leucemia em: mieloide e linfocitária (ou linfocítica).Naegeli O. Über rothes Knochenmark und Myeloblasten. Deutsch Med Wochenschr. (1900) 26:287.
Sinais e sintomas A maioria dos sinais e sintomas da LMA devem-se a um aumento do número de glóbulos brancos malignos desalojando ou interferindo de alguma forma com a produção normal de glóbulos na medula óssea. A falta de glóbulos brancos normais torna o paciente suscetível a infecções. Já a falta de glóbulos vermelhos (anemia) pode causar fadiga, palidez e falta de ar. A falta de plaquetas pode levar à ocorrência de grandes hematomas ou hemorragias ao mínimo trauma.
Os primeiros sintomas da LMA são, na maioria das vezes, inespecíficos e podem ser semelhantes aos da gripe ou de outras doenças comuns. Alguns possíveis sintomas generalizados, incluem febre, fadiga, perda de peso corporal ou perda de apetite, falta de ar, anemia, hematomas, hemorragias, petéquias, dor óssea, dor nas articulações e infecções frequentes e/ou persistentes. Pode ocorrer esplenomegalia, mas geralmente é transitória e assintomática. A linfadenopatia é rara na LMA, em contraste com a leucemia linfoblástica aguda.
Alguns doentes podem apresentar edema gengival devido à infiltração de leucócitos no tecido. Em alguns casos raros, o primeiro sinal clínico da doença é o desenvolvimento de uma massa tumoral fora da medula óssea, chamada de sarcoma granulocítico ou cloroma. Muitas vezes o paciente pode não apresentar sintoma algum, bem como a leucemia pode ser descoberta durante exames sanguíneos de rotina.
Causas Principais fatores de risco:
Alterações sanguíneas pré-leucêmicas, tais como síndrome mielodisplásica ou síndrome mieloproliferativa podem evoluir para LMA; o risco exato depende do tipo de MDS/MPS. Exposição à quimioterapia, especialmente quando utilizados agentes antineoplásicos anquilantes, podem aumentar o risco para o desenvolvimento futuro da LMA. Outros citostáticos, especialmente podophyllotoxin e antraciclina também foram associados com a leucemia. Estas substâncias são freqüentemente associadas a anomalias cromossômicas específicas em leucócitos. A exposição à radiações ionizantes pode aumentar o risco de LMA. Sobreviventes do ataque nuclear norte-americano às cidades japonesas de Hiroshima e Nagasaki tiveram um aumento na incidência deste tipo de leucemia, assim como profissionais de radiologia expostos a níveis elevados de raios-x, antes da adoção de práticas modernas de segurança radiológica. Exposição a produtos químicos como o benzeno e outros solventes orgânicos podem estar relacionados ao desenvolvimento da doença, embora ainda haja muita controvérsia a este respeito. O benzeno e muitos dos seus derivados são conhecidos por serem substâncias carcinogênicas in vitro. Enquanto alguns estudos sugerem uma relação entre a exposição ao benzeno e aumento do risco de LMA, outros têm sugerido que o risco é muito pequeno.Linet, MS. The Leukemias: Epidemiologic Aspects. Oxford University Press, New York 1985. Inúmeras síndromes congênitas podem contribuir para aumentar o risco de leucemia; a mais comum é provavelmente a Síndrome de Down, que está associada a um aumento de 10 a 18 vezes do risco de desenvolvimento da LMA.
Epidemiologia A leucemia mieloide aguda é um câncer relativamente raro. Há cerca de 10 500 novos casos por ano nos Estados Unidos, e a incidência manteve-se estável de 1995 até 2005. A doença representa 1,2% de todas as mortes por câncer neste país. A idade média de diagnóstico é de 63 anos. A LMA representa cerca de 90% de todas as leucemias agudas em adultos, mas é rara em crianças. É ligeiramente mais comum em indivíduos do sexo masculino (proporção de 1,3: 1).Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, et al: Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 2001;51:15–36. PMID 11577478
Há variações na incidência da doença entre regiões geográficas diferentes. Nos adultos, as taxas mais elevadas são vistas na América do Norte, Europa, e Oceania, enquanto que na Ásia e América Latina é rara.Linet MS: The leukemias: Epidemiologic aspects. In Lilienfeld AM (ed): Monographs in Epidemiology and Biostatistics. New York, Oxford University Press, 1985, p I. Entretanto, a incidência de casos em crianças é menos comum na América do Norte e na Índia do que em outras partes do mundo.Bhatia S, Neglia JP: Epidemiology of childhood acute myelogenous leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 17:94, 1995. PMID 7749772 Essas diferenças podem ser devidas à característica genética da população, fatores ambientais, ou uma combinação destas.
Fisiopatologia A célula maligna, no caso da LMA, é o mieloblasto. Na hematopoiese normal, o mieloblasto é um precursor dos glóbulos brancos imaturos. Um mieloblasto normal irá gradualmente induzir a maturação dos glóbulos brancos. No entanto, na LMA, um único mieloblasto acumula modificações genéticas que "congelam" as células em seu estado imaturo, impedindo assim a diferenciação celular.Fialkow PJ: Clonal origin of human tumors. Biochim Biophys Acta 1976;458:283–321. PMID 1067873 Essa mutação isoladamente não causa a leucemia; no entanto, quando esta "diferenciação" está associada a outras mutações que perturbem o controle de proliferação celular, o resultado é o crescimento descontrolado de células imaturas, resultando então na leucemia mieloide aguda.Fialkow PJ, Janssen JW, Bartram CR: Clonal remissions in acute nonlymphocytic leukemia: Evidence for a multistep pathogenesis of the malignancy. Blood 1991;77:1415–1517. PMID 2009365
Grande parte da diversidade e heterogeneidade da LMA decorre do fato de que as alterações dos glóbulos brancos podem ocorrer em uma série de diferentes etapas ao longo do percurso de diferenciação.Bonnet D, Dick JE: Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3:730–737. PMID 9212098 Recentes estudos de classificação para a LMA reconhecem que as características e o comportamento de leucócitos (e da leucemia) dependem da fase em que foram interrompidas na diferenciação celular.
Os sintomas e sinais clínicos da LMA resultam do fato de que, como a duplicação de leucócitos cresce, tende a deslocar ou interferir com o desenvolvimento normal de células sanguíneas na medula óssea.Abeloff, Martin et al. (2004), p. 2828. Isto leva à neutropenia, anemia, e trombocitopenia. Os sintomas são, muitas vezes, devido ao baixo número destes elementos normais no sangue. Em casos raros, os doentes podem desenvolver sarcomas granulocíticos (ou cloroma) fora da medula óssea, o que pode causar sintomas diferentes dependendo de sua localização.
Diagnóstico O primeiro indício, importante para o estabelecimento do diagnóstico da LMA, é geralmente um resultado anormal em um hemograma. Já o diagnóstico definitivo geralmente requer uma biópsia por aspiração da medula óssea. O exame da medula óssea é frequentemente realizado com a finalidade de identificar o tipo de células sanguíneas anormais. Porém, caso existam muitos glóbulos brancos na circulação sanguínea, a biopsia de medula óssea pode não ser necessária. A medula ou o sangue é analisado através de microscopia ótica, assim como citometria de fluxo, para diagnosticar a presença de leucemia e diferenciar entre seus subtipos.